Avandia:Fiske med feil agn?

.content-repository-content img {object-fit:cover; }

Nyheten i går om at FDA setter strengere restriksjoner på Avandia (rosiglitazon), diabetesmedisinene, var viktig, men ikke overraskende.

I juli, et rådgivende panel til byrået hadde et ganske svakt syn på stoffet. Ti av de 32 stemmene var for økte advarsler og strammere restriksjoner, og 12 var for å trekke stoffet helt ut av markedet (det er det europeiske regulatorer bestemte seg for å gjøre).

Avandia og en relatert diabetesmedisin, Actos (pioglitazon), hadde allerede en "black box -advarsel" om økt risiko for hjertesvikt. Avandia har også en ekstra advarsel, om hjerteinfarkt. De Helsebrev 'S årlige liste over de 10 beste helsehistoriene i året inkluderte et element om Avandia i 2007.

Og bivirkningene er ikke bare begrenset til hjertet. Dette er hva vår spesielle helserapport om diabetes har å si om emnet:

Derimot, disse medisinene [tiazolidinedioner, eller TZD, som inkluderer rosiglitazon og pioglitazon] har vært knyttet til flere helseproblemer, får noen leger til å begrense forskrivningen av dem. Folk som tar disse stoffene bør være klar over at alle TZD -er kan forårsake væskeretensjon og vektøkning og kan øke risikoen for hjertesvikt - en bivirkning som i 2007 fikk FDA til å be produsentene av rosiglitazon (Avandia) og pioglitazon (Actos) for å legge til en "svart boks" advarsel til disse medisinene. Disse to medisinene har også vist seg å øke risikoen for bentap og brudd, spesielt blant kvinner. Rosiglitazon kan også øke risikoen for hjerteinfarkt og anbefales vanligvis ikke.

Man begynner å lure på hvem som vil ta - eller foreskrive, hvis du er en kliniker - disse stoffene!

Men her er fangsten:Avandia og andre tiazolidindioner er veldig gode til å redusere insulinresistens, et sentralt trekk ved diabetes og en grunn til at blodsukkernivået kommer ut av hånden (insulin fører blodsukkeret inn i celler, så når insulin motstås, blodsukkernivået stiger).

Dessuten, TZD -ene null på fettceller, og den metabolske ulykken som fettcellene veksler på - kjemikaliene og hormonene de frigjør - er en drivkraft bak diabetes.

Mer spesifikt, TZD -ene virker ved å aktivere en reseptor i kjernene til fettanrop, kalt PPAR-gamma. (Hvis du må vite, PPAR står for peroksisom proliferator-aktivert reseptor. Noen ganger kan akronymer være en virkelig velsignelse.)

PPAR-gamma har blitt kalt hovedregulator for fettcellebiologi. Ved å aktivere PPAR-gama, TZDene reduserer produksjonen av insulinresistensinduserende midler (TNF-α, interleukin-1, resistin) mens du øker produksjonen av et insulinsensibiliserende hormon, adiponektin.

Alt bra - bortsett fra ikke egentlig, på grunn av bivirkningene. Å slå på PPAR-gama med TZD ser ut til å produsere dem, også.

Men Bruce Spiegelman, professor i cellebiologi ved Harvard Medical School og Dana-Farber Cancer Institute, en tilknyttet Harvard, ser ut til å ha kommet med en alternativ strategi for å påvirke PPAR-gama-en som kan unngå bivirkningene.

I en artikkel i juli i Natur , Spiegelman og hans samarbeidspartnere rapporterte funn som viste at i tillegg til den primære bindingsaktiviteten, rosiglitazon blokkerer fosforylering av PPAR-gama. Fosforylering er tilsetning av en fosfatgruppe til en organisk forbindelse. I biokjemi, fosforisering utløser ofte en viktig endring i hvordan en forbindelse oppfører seg.

Spiegelmans eksperimenter-hvorav ett inkluderte å ta biopsier av fettvev av mennesker som tok rosiglitazon-viste også at hemming av fosforylering av PPAR-gama var forbundet med antidiabetiske effekter.

Sagt på en annen måte, fosfylering av PPAR-gama i fettceller kan, faktisk, være et kritisk skritt i de mange som slutter å produsere diabetes. Stopp eller forsink fosfylering, og du kan tømme metabolsk ødeleggelse forårsaket av fettceller og deres diabetesproduserende måter.

En entusiastisk kommentar i samme nummer av Natur som Spiegelmans artikkel sammenlignet forskningsresultatene med "forfriskende vind over PPAR-gama-feltet" som kan revitalisere det en gang travle forskningsområdet. Så i stedet for å gi opp PPAR-gama som mål, som har blitt foreslått på grunn av Avandias oppgang og fall, forskere og legemiddelfirmaer kan fokusere på å finne måter å påvirke det mer selektivt gjennom fosforering.

Andre steder, kommentatorene (som tydelig har en forkjærlighet for metaforer) sa at forskermiljøet hadde "fisket med feil agn" og at Spiegelman-resultatene setter spørsmålstegn ved all innsats som er lagt ned for å finne potente PPAR-gama-aktivatorer, slik som rosiglitazon.

Da vi snakket med Spiegelman i går på telefon, han sa at han var "nøytral" på FDA -tiltaket for å begrense tilgangen til Avandia. Men han sa at det å finne mer selektive forbindelser er et realistisk mål:"Det er absolutt ikke kake i himmelen."

Flere kandidater er nevnt i Natur artikkel. De har ikke navn og er merket med sammensetninger av bokstaver og tall fordi de fortsatt er i de tidlige stadiene av testing og utvikling. Spiegelman fortalte oss i en e -post at ingen har blitt testet på mennesker, Likevel var resultater fra dyreforsøk lovende, selv om de ble forlatt for diabetes av en eller annen grunn. Kanskje det vil endre seg.

Rosiglitazon kan modifiseres for å være mer selektiv, sa Spiegelman, men han tvilte på at stoffutviklere ville prøve av både patent- og markedsføringshensyn.