Tricom vaksiner i kreft therapies

terapeutiske kreftvaksiner har potensial til å bli integrert i behandlingen av mange krefttyper og stadier. Det brede spekteret av vaksineplattformer og vaksine mål gjennomgås sammen med potensial for utvikling av vaksiner for å målrette kreftcelle "stemness," epithelial-til-mesenchymale overgang (EMT) fenotype, og multiresistent populasjoner. Prekliniske og nyere kliniske studier er nå avsløre hvordan vaksiner kan optimalt brukes med andre immun-baserte terapier som Checkpoint-hemmere, og såkalte ikke-immune basert terapi, stråling, hormonbehandling, og enkelte lite molekyl målrettet terapi; Det er nå åpenbart at mange av disse tradisjonelle behandlingsformer kan lysere tumorceller på en måte som for ytterligere å forsterke vertens immunrespons, endrer fenotypen til nonlysed tumorceller for å gjøre dem mer utsatt for T-cellelyse, og /eller forskyve balansen av effektor: regulatoriske celler på en måte for å forbedre vaksineeffektivitet. Betydningen av svulsten mikromiljøet, relevante pasientgrupper, og i kliniske studier endepunkter er også diskutert i sammenheng med å optimalisere pasientens nytte av vaksine-mediert terapi.

Den store genomet til koppevirus gjør det mulig å legge transgener for en eller flere TAA og tre T-celle ko-stimulerende molekyler. Genereringen av en robust vertsrespons til en svak "selv-antigen", slik som et TAA krever minst to signaler. B7.1 (CD80) er en av de mest studerte kostimulerende molekyler i dets interaksjon med dets ligand CD28 på T-celler. Innledende undersøkelser viste at innblanding av rekombinante vaccinia (RV) -TAA med rV-B7.1 resulterte i forbedrede TAA-spesifikke T-celle-responser og antitumor immunitet i forhold til enten vektor. Andre studier ble gjennomført med rekombinant vaksinevirus som inneholder andre T-celle samtidig stimulerende molekyler inkludert LFA-3, CD70, ICAM-1, 4-1BBL, og OX-40L. Hver ble vist å forbedre antigen-spesifikke T-celle-responser, men den kombinerte bruk av tre spesifikke ko-stimulerende molekyler (B7.1, ICAM-1 og LFA-3) handlet synergi for å ytterligere forbedre antigen-spesifikke T-celle-responser. Hvert molekyl binder seg til en annen ligand på T-celler og er kjent for å signalisere via ulike veier. Denne triaden av samtidig stimulerende molekyler har blitt utpekt tricom. Forsøk på å legge til en fjerde samtidig stimulerende molekyl resulterte i enten en minimal forbedring eller redusert immunogenisitet til TAA transgenet.

Siden de fleste av tumorantigener er "selvantigener," de vil av natur indusere lavere aviditet T-celler. Selv noen genprodukter av somatiske mutasjoner, slik som punkt-muterte ras, vil generere T-celler av mye lavere aviditet i forhold til T-celler indusert av mikrobielle antigener slik som influensa. Av denne grunn har strategier blitt foretatt for å forbedre både antall og aviditet av T-celler til TAA. En slik strategi er utformingen av Enhancer agonist epitoper. Den PROSTVAC vaksine (rV-, RF-PSA-tricom) inneholder en forsterker epitop for PSA, og PANVAC vaksine (rV-, RF-CEA-MUC1-tricom) inneholder enhancer epitoper for både CEA og MUC1 (tabell 2.4). Både PROSTVAC og PANVAC er "off-the-sokkel" vaksiner som enkelt kan distribueres for multisenter kliniske studier.