Den doble PI3K /mTOR-hemmer NVP-BEZ235 induserer tumor regresjon i en genmodifisert mus modell av PI3KCA villtype tykktarms cancer

En fersk studie har rapportert in vitro og in vivo effekt av den doble PI3K /mTOR-hemmer NVP- BEZ235 i behandling av PIK3CA villtype tykktarmskreft (CRC). PIK3CA mutant og vill-type human CRC-cellelinjer ble behandlet in vitro med NVP-BEZ235, og de resulterende virkninger på proliferasjon, apoptose, og signaleringen ble vurdert. Colonic svulster fra en genmodifisert mus (GEM) modell for sporadisk villtype PIK3CA CRC ble behandlet in vivo med NVP-BEZ235. De resulterende effektene på makroskopisk tumorvekst /regresjon, spredning, apoptose, angiogenese, og signal var examined.In vitro behandling av CRC cellelinjer med NVP-BEZ235 førte til forbigående PI3K blokade, vedvarende nedgang i mTORC1 /mTORC2 signalering, og en tilsvarende nedgang i celle-levedyktighet (median IC (50) = 9,0 til 14,3 nM). Lignende effekter ble sett i parvise isogene CRC-cellelinjer som avvek bare i nærvær eller fravær av et aktiverende PIK3CA mutant allel. In vivo behandling av colonic tumorbærende mus med NVP-BEZ235 førte til forbigående PI3K hemming og vedvarende blokade av mTORC1 /mTORC2 signalering. Langsgående tumor overvåking av optisk kolonoskopi viste en 97% økning i tumorstørrelse i kontrollmusene vs. en 43% reduksjon i behandlede mus. Ex vivo-analyse av NVP-BEZ235-behandlede tumorer viste en 56% reduksjon i proliferasjon, ingen effekt på apoptose, og en 75% reduksjon i angiogenesis.These studier gir den prekliniske begrunnelsen for studier som undersøker effekten av den doble PI3K /mTOR-inhibitor NVP-BEZ235 i behandling av PIK3CA villtype CRC.

idiopatisk lungefibrose (IPF) er en sjelden livstruende sykdom i lungene preget av en raskt progressiv fibrogenese, begrenset overlevelse og med begrensede terapeutiske ressurser. Den dårlige sykdom resultatet skyldes ikke bare det faktum at det er bare noen få behandlinger er tilgjengelig, men også til de ganske beskjedne antifibrotisk virkning av behandlinger som kortikosteroider, cyklofosfamid eller azatioprin som vanligvis anvendes som den første line tilnærming til slike pasienter.

BIBF 1120 (nintedanib), er en oksindolderivatet en trippel kinase inhibitor med potente undertrykke effekter på VEGFR, PDGFR og bFGFR. Nintedanib er for tiden i avansert klinisk testing av ulike typer avanserte solide kreftformer som en potensiell antiangiogen terapi for å bli lagt til cytotoksiske midler til å utøve synergiantitumoreffekt. De antiangiogenic effektene av nintedanib ble demonstrert i ulike prekliniske studier slik inkludert hemming av spredning av HUVEC cellelinje eller dyremodeller av xenografttumour, samt i kliniske studier hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft eller gastrointestinale svulster.
< p> BIBF 1120 ble undersøkt i mange kliniske studier utført i et bredt spekter av solide maligniteter inkludert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som en antiangiogen terapi og i noen kliniske studier som en potensiell antifibrotic terapi i IPF.