HDAC hemmere representere et nytt og lovende Class Of Antitumor Drugs

Kronisk myelogen leukemi er en blodkreft lidelse preget av uregulert vekst av overveiende myeloide celler i benmarg. BCR-ABL fusjonsproteiner forårsaket av translokasjon forårsake KML. BCR-ABL oppgave fører til ukontrollert cellevekst, redusert apoptose, og kreft utvidelse av stamcelle lokalsamfunn. Den ABL tyrosinkinasehemmer imatinib har vært signifikant økt styring og behandling av pasienter med CML.However, mange pasienter, særlig de med avansert fase KML, har utviklet resistens mot imatinib.More enn femti ulike punktmutasjoner i kinase domene av BCR-ABL Det har blitt påvist hos pasienter med imatinib-resistente KML; punktmutasjoner innenfor dette området er den hyppigste årsaken til ervervet imatinib resistens hos KML-pasienter.

Påfølgende-teknologi TKI, nilotinib og disse som dasatinib, viser oppmuntrende fordeler i imatinib-resistente KML-pasienter, men dasatinib og nilotinib er ikke effektiv mot CML kloner har T315I mutasjoner. Nylig ponatinib ble identifisert som en kraftig muntlig tyrosinkinasehemmer og ble vist til dam lokale og mutert BCR-ABL. Ponatinib er svært aktive i pasienter med Ph-positiv leukemi, inkludert de med BCR-ABL T315I mutasjoner. Likevel, valget teknikker mot punkt variasjoner innenfor BCR-ABL kinase domene er likevel kritisk til å forbedre prognosen for CML patients.Histone deacety lases og histone acetyl transferaser er næringsstoffer som administrerer chromat instructure og utføre. Som potent anti-tumor agentsthat induserer cellesyklus arrest, differensiering og apoptose i mange kreftceller av ulike kilder endringer av histoner opprørt aktiviteter ofHATs har allerede blitt sett i flere tumor og spiller en viktig rolle i reguleringen av genet expression.Increased løpetid HDACs types.Nutlin-3a

HDAC hemmere dukker opp. HDAC-inhibitorer representerer en ny og lovende klasse av antitumormedikamenter. HDAC hemmere påvirker gen-uttrykk ved å styrke histone acetylering. Fordi HDAC hemmere regulere flere signalveier, co behandling av HDAC hemmere med molekyl målrettede medisiner som for eksempel Aurora kinase hemmere, er faktisk en lovende teknikk mot mange typer tumors.This gjennomgang som mål å undersøke opplevelsen av HDAC hemmere vorinostat og pracinostatin vitro, hver alene og i blanding med en aurora kinase-inhibitor. De molekylære mekanismene bak terapi bundet hemming av cellevekst og apoptose i BCR-ABL-uttrykker cellelinjer med punktmutasjoner ble også undersøkt av denne anmeldelsen. Vi oppdaget at blandingen ofHDAC og Aurora kinase hemmere betydelig hemmet celle avansement i BCR-ABL-uttrykkende celler. I den foreliggende forskning, HDAC-inhibitorer som skyldes apoptose i BCR-abl-positive leukemiceller.

I særdeleshet ble dyp hemming av cellulær utvikling og induksjon av apoptose lagt merke til i en reaksjon for å HDAC-inhibitorer i BCRABL-god K562 og mus pro-B Baper F3 vev med ektopisk setning av mutant og vekt T315I. Dette svaret ble zoomet av cotreatment med en Aurora kinase inhibitor. Innenfor denne anmeldelsen, også fikk vi bekreftet at Aurora kinase proteiner ble nedgradert av vorinostat eller pracinostatin en doseavhengig måte. Selv om nivåene av Aurora husholdnings proteiner ikke var direkte redusert med tozasertib kur, tozasertib hemmet uttrykket av HDAC proteiner. Som sådan, vår info indikerte at vorinostat eller pracinostat og tozasertib påvirket aktivitetene like Aurora kinase og HDAC, deretter øker antitumor tidsfordriv innenfor dette systemet. Kliniske forsøk med å zasertib har allerede vært stopped.UNC1215

Likevel andre pan-Auroraor BCR-ABL doble hemmere kan fremvise en tilsvarende konto, og disse fortsetter å bli undersøkt klinisk. Våre funn foreslår at cotreatment med en av disse forbindelsene og forskjellige molekylære målrettede legemidler kan fordel pasienter med leukemi BCR-ABL vev som er tolerant til mer ordinære rettsmidler. Til tross for sin evne til å forlenge overlevelse av pasienter, ved hjelp av strålebehandling er begrenset av toksisitet mot normal hjernefunksjon.