SCFβ-TrCP Og USP9X konkurrere om Mcl-en Binding

Til tross for forbedringer i nøyaktigheten av vitenskapelige staging for solide kreftformer, de overlevelse for pasienter som lider av disse krefttypene har bedret seg bare beskjedent i løpet av de siste tiårene. Mange solide svulster responderer ikke på vanlige behandlinger på grunn av vekten av kreftceller til programmert celledød. Den nedregulering av BCL-xL fortsetter å bli vist seg å indusere apoptose og heve chemo sensitivitet, men vekt på kjemoterapi er fremdeles observert i mange kreftceller selv etter BCL-2 /BCL-xL hemming. Seneste undersøkelser har avdekket over-ekspresjon av Mcl-1 kompenserer for tapet av anti-apoptotiske funksjon av Bcl-2 og xL. En reduksjon i Mcl-1 fremmer dramatisk følsomheten av melanomceller til ABT-737 og andre kjemoterapeutika. I tillegg er det nødvendig over ekspresjon av Mcl-1 i transgene mus fører til en betydelig økt forekomst av B-celle lymphoma.Nutlin-3a

mitogenaktivert proteinkinase -phosphatidy linositol-3 - og Janus kinase eller signal transducer og aktivator av transkripsjon -avhengige veier har alle vært implisert i stimulering av Mcl-1 transkripsjon, som virker via spesifikke transkripsjons komponent responselementer, mens i Mcl-1-gen promotoren. Ikke desto mindre, den direkte fosforylering av Mcl-1 spiller også en viktig rolle i å kontrollere dens utseende og funksjon. MCL-en dermed stabilisert, på ERKactivation, og kan fosforyleres i sin BUG regionen. I tillegg er Mcl-en regulert med deubiquitination og en subtil balanse mellom ubiquitinering. To E3 ligaser har nå vært innblandet i Mcl-en omsetning. Den første av disse er Mcl-en-ubiquitinating ligase E3 som besitter en BH3 domene liksom av proapoptotiske BAK som gjør det til et mål Mcl-en. Angivelig, selv om RNAi-mediert stanse av MULE reduserer Mcl-en retur, nedbrytning av dette proteinet likevel fortsatt skjer, noe som tyder på at ytterligere trasé kan fremme Mcl-en utrydding. Den andre E3 ligase, SCFβ-TrCP, ble funnet å bare innse Mcl-en som er fosforylert av gsk3 på Ser159.

Denne samtalen mellom SCFβ-TrCP og Mcl-en er tilrettelagt av fosforylering av identisk serin og treonin rester som har blitt anerkjent på forhånd som potensielle områder for anerkjennelse av X-relaterte ubiquitin spesifikt peptidase 9, en deubiquitinase. Derfor er det mulig at SCFβ-TrCP og USP9X konkurrere om Mcl-en bindende. USP9X binder Mcl-1 protein og eliminerer Lys 48-koblede polyubiquitin kjeder som normalt nivå det for proteasomal degradering. MCL-1ubiquitination er dermed forskjøvet fra handlingene til USP9X og det har vært hevdet at økt USP9X uttrykk korrelerer med økt Mcl-1 proteinnivåer og en dårlig prospekter i lymfom pasienter. Ved å stanse all USP9X hjelp siRNAs eskalerer bevisstheten om CMLcells, til imatinib og andre apoptotiske stimuli. De deubiquitination handlinger USP9X kan inhiberes av WP1130, en delvis bestemt DUB inhibitor.UNC1215

Det har vist seg i denne henseende at senking av Mcl-1-nivåer i WP1130-behandlede kreftceller paralleller inhibering av USP9X oppgave. Innenfor vår nåværende vurdering, vi videre undersøkt hypotesen om at Mcl-en og BCL-XL er hver over uttrykt i tykktarm og lunge kreftformer. Undersøkelsen viser at i løpet av ekspresjon av begge disse anti-apoptotiske protein fører til motstandsdyktighet overfor kjemoterapeutiske midler. Videre sperre sensitizes derfor kreftceller til kjemoterapeutika og USP9X handlinger utnytte en liten partikkel inhibitor reduserer Mcl-1 uttrykk ved å annonsere sin degradering. De aktuelle data klart illustrere over uttrykk for Mcl-en i samarbeid med BCL-2 /BCL-xL uttrykk beskytter kreftceller fra apoptose. Mitokondrier er de primære ATP selskaper i vev og er derfor nødvendig for alle cellulære funksjoner.