Kreftceller | Ad-Cyce er ansvarlige for å Replicate
Rapamycin, inhibitor av pattedyr målet for rapamycin, er blitt vist å indusere autofagi og hemme proliferasjon av maligne glioma celler. Autophagy er negativt regulert av PI3K-AKT-mTOR pathway.Via hemme den negative reguleringen av mTOR signalering, rapamycin indirekte forbedrer autofagi. Ved hjelp av en tumorspesifikk promoter for å regulere Ad E1A uttrykk er en generell innsats for å kontrollere vektor selektiv replikasjon i kreftceller og føre til oncolysis. Proteinene kodet av E1A region, uttrykt umiddelbart etter infeksjon, og deretter modulere cellesyklusen, rekruttere cellulære proteiner, og produsere virusproteiner for å behandle viral DNA replikasjon. Imatinib Glivec
Men alle kjente kreftspesifikke arrangører står i forhold svak sammenlignet med den opprinnelige arrangøren av Ad E1 et gen. I tillegg kan Ad infeksjon føre til sterk undertrykkelse av de fleste cellulære arrangører, som indikert i vår publiserte mikromatrisestudie. Vektorer drevet av tumorspesifikke arrangører generelt framprovosere lav potens og ikke fungerer så effektivt som dl1520, som inneholder de innfødte E1A promoter og brukes i dagens kreftbehandlinger. Men den innfødte E1A promoteren ikke oppviser selektivitet og derfor har bivirkninger, slik som virusreplikasjon i noncancerous celler. Selvfølgelig bør valg av arrangører i vektor konstruksjon vurdere de negative effektene som følger av virus infectionon disse arrangører. Vi har dermed konstruert en roman E1B-slettet onkolytiske Ad-cycE, hvor Ad E1agene er drevet av cyclin E promoter.
Cyclin E er kjent for å regulere DNA replikasjon og fremme Sphase oppføring. Cyclin E i forhold til ekspresjon blir ofte detektert i mange typer kreft, inkludert lungekreft. Nyere studier viser også at over uttrykk for cyclin E kan utløse lungekrefttilfellene i transgene mus. Våre tidligere studier viste at replikering av E1b55K-slettede annonser er betydelig undertrykt i G0-arrestert normale celler, der cyclin E arrangøren er begrenset. Vi har også vist at aktiviteten av Cyclin E-promoteren i kreftceller blir ytterligere forsterket etter Ad infeksjon. Som replikering av E1b55K-deleted Ad-cycE avhenger av aktivering av cyclin E arrangøren, kan Ad-cycE replikering bli styrket i kreftceller og undertrykt i normal cells.In denne studien, søkte vi roman tumor-spesifikke Ad-cycE og rapamycin i kombinasjon for å forbedre onkolytiske effekter.
Vi viser at Ad-cycE er kompetent til å replikere i humane lungekreftceller, men ikke i normal lungeceller og at kombinasjonen av onkolytiske Ad-cycE og autofagi indus rapamycin utløser synergi hemming effekter. Vi viser også at rapamycin øker Ad E1A uttrykk og virusproduksjon. Våre undersøkelser har klart vist at autofagi indusere som kjemoterapeutika er i stand til å øke adenovirus replikering og oncolysis. Således er kombinasjonen av autophagy-assosierte kjemoterapi og onkolytisk virotherapy kan være en ny tilnærming for å forbedre fremtidige kreftbehandling. Onkolytiske virotherapy har vist lovende terapeutiske resultater og regnes som en potensiell metode for kreftbehandling. Den makeløse Fordelen med denne tilnærmingen er at selektive onkolytiske effekter er initiert av en liten mengde av virus som sprer seg til de omkringliggende områdene til alle kreftceller blir ødelagt. ATP-konkurrerende ALK hemmer
Men på grunn av dagens begrensninger, virusreplikasjon og spredning er begrenset i dyrestudier og kliniske studier når målene bære svulster med store massene. Virus har problemer med å trenge massive svulster; dette kan være en grunn for skuff therapeuticout kommer. Utvikling av nye strategier for å øke virus forplantning i tumorer er viktig for å forbedre effektiviteten til onkolytisk virotherapy.In vår tidligere studie har vi vist at autofagi kan generere dekomponert cellulære molekyler som næringsstoffer for å støtte virusreplikasjon. Derfor søkte vi på autofagi indus rapamycin å utvikle acombination strategi med onkolytiske Ad-cycE. For det første kan rapamycin-forårsaket autofagi generere flere næringsstoffer som kan brukes for å bygge de virale partikler. For det andre kan autofagi øke viruspartikkel utslipp fra døde celler som kan ha nytte viral spredning i svulster. For det tredje har rapamycin blitt brukt til resipienter som en immun suppressant for å forhindre avstøtning organ.
