Disse fordelene foreslår at Ytre apoptose svekkes av GSK3

Det vesentlige forskjeller i disse apoptotiske systemer synes fra differensial konsekvenser av lithium.The prosessen som litium oppfordrer cytotoksisitet skyldes aktivering av Fas virker på grunn av hemming av gsk3 siden tilleggs gsk3 hemmere kjøpte den samme effekten. Dette er i samsvar med resultatene at litium er inhibering av GSK3p oppmuntrer apoptose fremkalt av TRAIL og ved TNF-alfa ;, og at TNF-alfa, -indusert hepa til toksisitet ble forsterkes ved fjernelse av GSK3p-beta; eller behandling med litium. Likevel andre forskere konkludert med at litium tilrettelegging av TNF-alfa, indusert apoptose var uavhengig av gsk3 inhibition.buy Nepicastat

Incontrast med våre studier, rapporterte Schotte et al at i sikre spor av fibrosar koma celler transfektert med Fasthere var ingen potensering av litium agonistisk anti-Fas indusert celle døende. Hvorvidt denne varianten fra våre resultater er på grunn av forskjellige celletyper, over-uttrykkes Fas, eller av andre grunner er ukjent. Vi teoretisere at siden vi har observert de beste konsekvensene av litium ved submaksimal aktivering av Fas, kan tilrettelegging av litium være vanskelig å identifisere i celler i løpet uttrykker at litium og andre gsk3 inhibitors blokkere denne innflytelsen til å markeds ytre apoptose, og Fas.These fordeler antyder at ytre apoptose svekkes av GSK3p. Å være en konsekvens, reiser dette spørsmålet om en slik handling av litium kan skje in vivo i mennesker adressert med terapeutiske nivåer av litium. Opprinnelig, når litium direkte hemming av gsk3 ble beskrevet etterforskere var kynisk at dette kan ha noe den rapeutic relevans fordi Ki for hemming handler om to millimeter, mye over behandlingen beløp på rundt en millimeter.

Likevel, litium har interessant kraft for å inhibere GSK3p på to måter in vivo. Utgangspunktet primære selvbevissthet er forårsaket av det. Senere, denne direkte hemming med redusert oppmerksomhet forsterkes in vivo etter kronisk litium behandling av en økning i den hemmende serin-fosforylering av GSK3p. Disse to tingene ble nylig undersøkt. Mekanismen for denne doble hemming ble nylig anbefalt av Kleinis team for å være på grunn av lovgivningen i fosfataser som virker på gsk3. Derfor, selv om høyere litiumkonsentrasjon er nødvendig for å forårsake betydelig hemming av gsk3 i akutt in vitro funn, konsekvensene av lavere litium områder nådd in vivo etter kontinuerlig administrering blir forsterket av denne mekanismen. Hvis denne forsterkning mekanisme bidrar til litium er inhibering av GSK3p in vivo, og inhibering av GSK3p forekommer i en betydelig utstrekning in vivo ved anvendelse av en terapeutisk relevant konsentrasjon av litium, da den er identisk begrunnelsen indikerer at litium også kan lette ytre apoptose in vivo avhenger rundt omfanget av inhibering av GSK3p som er nødvendig for denne effekten.

Disse studiene viste at litium forenkler Fas-aktivert apoptotiske signalering i Jurkat-celler og i differensierte hippocampus neuroner. Sammen med tidligere rapporter at litium forsterker apoptose forårsaket av TNF-alfa; eller gå, kan det være mulig å generalisere at litium muliggjør extrinsic apoptotisk signalering av død domene-inneholdende reseptorer, i motsetning til dens beskyttende evne i medfødt apoptose. Denne grunnleggende forskjellen kan være på grunn av rollene gsk3 i disse signalveier, spesielt dens hemming av NF-kappa, B som er spesielt viktig å motvirke den ytre apoptotisk signalering, og reklame ved gsk3 av indre apoptotisk signalering. Når litium er foreslått for bruk som en nevro protectant dette løpet av handlingen av litium kan trenge å bli tatt inn consideration.PJ34 344458-15-7

For eksempel ved Alzheimers sykdom, mens litium er sikkerhet mot handlingene av A &beta ;, det er også mye som tyder på betennelse som kan bli forverret av litium er potensesignale indusert ved stimulering av dødsdomene inneholder reseptorer. Hvis dette skjer i det sentrale nervesystemet og med terapeutiske grader av litium fremtidige inspeksjoner må se på.