Bud kan utløse eksitotoksisk celledød gjennom flere Pathway
For å kunne føre denne forbedrede permeabilitet, Bax og Bak tåle satt og aconformational justere på til overflaten mitokondrie membran. I ikke-apoptotiske celler, er aktivering av Bax eller Bak hemmet av anti-apoptotiske Bcl-2family brukere for eksempel Bcl-2 og Bcl-xL. I apoptoticcells, transkripsjons induksjon eller artikkel-translasjonell aktivering av BCL-2-homolgy site-3 -solely proteiner seirer denne selvbevissthet og fører til aktivering av Bax og Bak og lanseringen av cyt-D. Det leie av AIF i apoptose og eksitotoksisitet likeledes inhibert av Bcl-2, noe som tyder på aktivering av BH3-bare proteiner kan også være nødvendig å redusere en BCL-2 inhibering av AIF launch.Nepicastat
Tidligere studier har indikert en innsats av BH3-bare protein Fattige i glutamate- og Ca2 + indusert nerveapoptose. Interessant, nerver fra mus som mangler inne i BH3-bare protein Bet har også vist seg å bli immun mot ashypoxic og eksitotoksisk skade in vitro, er like godt kjent kjemisk skade in vivo. Bet er en essensiell komponent i alle typer av død reseptor-mediert apoptose, og blir initialisert post-translasjonelt via caspase-8-mediert spaltning inn i en avkortet form. Cyt-Crelease fra mitokondrier er det slutt Myristoylated, utløser aktiveringen av Bak eller Bax, og indusert av tBid. Men, det er en økende mengde bevis som tyder på at caspase service på eksitotoksisk neuron død kan muligens være marginal, og noen ganger til og med mangler. Men dette betyr at Bud kan utløse eksitotoksisk celledød gjennom flere sti.
Ved hjelp av en fluorescens resonans energi overføring enkelt cellimaging metode for Bud cleavage og trans under apoptose, vi har nylig vist at caspase-uavhengig eksitotoksisk apoptose induserer atranslocation av full lengde bud fra cytosol til mitokondriene. I vår gjennomgang viser vi FL-Wager er nok til å forårsake apoptose av dyrkede rotte hippocampus nerveceller. Iskemiske og hypoksiske skader mot nervesystemet har vist seg å involvere lanseringen av celledødsinduserende cytokiner og service av dødsreseptorer. Det er sannsynlig at disse aktivitetene involverer caspase-8-mediert spalting av BH3-bare protein Bet. Til støtte for denne hypotesen, sitat-mangelfulle dyrene viste redusert neuronalinjury etter cerebral iskemi. Vår info dokumentere at Wager kan muligens være involvert i en videre, innebygd celledød pathway satt av ved overaktivering av glutamat receptors.PJ34
Denne banen krever ikke den generasjonen av caspase-8- generert cleavage productt Bud. Snarere, la vi merke til en effektiv trans like ved motorveien l-Bud til mitokondriene i løpet eksitotoksisk nevron death.This trans var knyttet til mitokondrie frigjøring av pro-apoptotiske faktorer, en prosedyre som forplikter celler til hver caspase-avhengige og caspase-uavhengig celle døende. Mens vår kunnskap ikke utelukke at andre BH3 bare proteiner er involvert i eksitotoksisk apoptose, viser det at Fla-Bet er tilstrekkelig til å indusere en apoptotisk celledød i dyrkede rotte hippocampalneurons.There vokser bevis på at caspase kaskade maynot være potent stimulert under eksitotoksiske neuron død, til tross for utgivelsen av cyt-C fra mitokondriene. Andre og vi har tidligere vist at calpainer utløst ved eksitotoksisitet svekke og inaktivere viktig de ulike delene av caspase aktiverende reaksjonsveien inkludert APAF-1, procaspase-9, -8, og -3. Mens i Fraværet av caspaseaktivering MOMP kan stimulere alternative celledødsveier som inkluderer ATP uttømming og forbedrede ROS produksjon etter cyt-kjemiske utslipp, samt utgivelsen av AIF. I motsetning til døden reseptor-indusert apoptose couldnot vi kjenner igjen betydelige mengder av kløyvde Wager accumulatingin de dyrkede rotte hippocampus nevroner i respons til NMDA.
