BRAF Mutasjoner er uttrykt i ca 50% Kutan Melanomas

Videre in vivo, AMPK aktivatorer drive Produksjon VEGF-A i BRAF mutant melanomceller andthe kombinasjon av metformin og VEGF signale hemmere kjøre en syntetisk samhandling som blokkerer veksten av BRAF mutant melanomceller i vivo.BRAF mutasjoner er uttrykt i ca 50% cutaneousmelanomas, og i områder med høy soleksponering, som Australia, 80% mutasjoner er V600E, og denne type ofmutation er til stede i omtrent 90% av pasientene mellom 20og 40 år gammel .Kjøp VS-5584

vemurafenib og dabrafenib er twopowerful BRAF inhibitorer som gir en høy svarprosent i avery kort tid i BRAFV600 mutert melanom patientsand har god aktivitet selv i hjernemetastaser. Om lag 50% av muterte pasientene svare på BRAF-hemmere. I theBRIM tre prøve vemurafenib hadde en PFS eller 5,3 måneder, og inthe fase II BRIM to prøve PFS var 6,7 måneder; den BREAK-2 prøveversjon av dabrafenib viste til og med forskjellige PFS i patientswith V600E mutasjon og V600K, med en fordel for “ E ” mutasjon. Randen tre rettssaken viste animportant fordel selv i total overlevelse med 83% 6 måneders overlevelse for vemurafenib vs 63% 6 måneder survivalfor dacarbazine

Men pasienter har en tendens til tilbakefall.; om 5patterns for tilbakefall er blitt beskrevet, men generelt er det progresjon i nye områder bare, mens i 21% er det inpre-eksisterende område only.To fortsette Brafi behandling utover progressiv sykdom resultert i gode resultater i anekdotiske rapporter, forlenge behandlingen utover PD kan bety forlenge overlevelsen, men denne type strategi krever en randomisert discontinuationtrial. Denne effekten kan skyldes en “ svulst bluss ” onBRAFi trekning, selv etter PD.MEK hemmere som enkle midler har aktiviteten againstmutated BRAF melanom, ueksponert til før BRAF inhibitortherapy, men de vant ’ t berge BRAF inhibitorresistance. En ny kombinasjon av MEK og BRAFinhibitors trametinib og dabrafenib som førstelinje therapyfor BRAF mutert melanom pasienter viser greatpromise. I BRAFV600E human melanom xenograftBRAFi + Meki viste forbedret antitumor aktivitet, withmore vedvarende tumorkontroll enn det som sees enten singleagent

Denne kombinasjonen av BRAF og MEK inhibitorsis oppnå svært gode resultater i melanom patientsna & iuml,. Har til tidligere anti-BRAF behandling , med ca 5complete svar, og en høy tumor reduksjon rate.83% av disse 77 pasientene var i gang ved 30 uker oftreatment, da studien ble presentert. Imidlertid må selv denne kombinasjonen som skal evalueres i ny randomizedclinical trials.Resistance å BRAF-hemmere er mediert av differentmechanisms som vist fra ca 60% av biopsier performedin framdrift lesjoner. Blant disse mechanismsthe mest reproduserbare i pasient avledet samplesare sekundære NRAS mutasjoner, oppregulering av RTK og BRAF trunkeringer.

mechanismof resistens kan forutsi for følsomhet for theaddition av sekundære behandlinger som vekst factorreceptor hemmere eller PI3K /AKT /mTOR inhibitors.Combining immunterapi og BRAF målrettet terapi ispossible; vemurafenib ikke påvirke functionof menneskelige eller murine lymfocytter; kombinasjonen ofvemurafenib med anti-CTLA4 immunterapi er mediatedby forbedret intratumoral infiltrasjon av aktivert lymphocytesin et fullt syngene og immunocompetent mousemodel av BRAFV600E mutant melanom; en fase 1 clinicaltrial av en kombinasjon av vemurafenib og ipilimumab isongoing.GF 109203X PKC-hemmer

Utviklingen av de første tumor antigen-specificmonoclonal antistoffer dateres tilbake til 70-tallet. Det som kjennetegner disse reagenser i form av spesifisitet, reproducibilityand tilgjengelighet i store mengder generert mye håp og entusiasme om den kliniske applicationof immunterapi for behandling av malignantdiseases.