Av 22 pasienter behandlet Hittil har klinisk aktivitet vært Observed

Samtidig behandling med GM-CSF-baserte vaksiner inmurine tumormodeller har avdekket potent therapeuticsynergies, men forbundet med toksisitet; dessuten CTLA-4AB forbedrer immunologiske minne svar. GVAXoffers muligheten for at “ vert versus melanom ” immuneresponses kan genereres i melanomapasienter. På theDana-Farber Cancer Institute, en prøveversjon av anti-CTLA-4enrolled 14 melanom pasienter stadium IV forbehandlet withGVAX, og behandlet dem med 3 mg /kg ipilimumab every2 – 3 months.Nilotinib leverandør

I de 14 GVAX pasienter dette combinationobtained tre partielle responser, en delvis respons etter DTIC og seks stabil sykdom med en medianduration på 30 måneder. Mulige mekanismer handlings ofGM-CSF-baserte vaksinasjon + CTLA-4 blokade kan Bethe utvidelse av primet anti-tumor immuneffektorceller, denne foreningen gjør CTLA-4 blokade til selectivelytarget anti-tumor effektorceller. I forsøk på å forenkle den terapeutiske strategi combiningGM-CSF biologi med immun sjekkpunkt blokade, theEastern Cooperative Oncology Group planlagt en fase IITrial av GM-CSF Protein Plus Ipilimumab hos pasienter withAdvanced melanom randomisering melanom pasienter toreceive Ipilimumab 10 mg /kg induksjon /vedlikehold plusGM- CSF 250 μ g dag 1 –. 14 i en 21 dagers syklus eller Ipilimumabalone

Det primære endepunktet er ordnede survival.Humoral svar til VEGF og angiopoietins havebeen assosiert med klinisk fordel hos noen pasienter receivingtherapeutic vaksiner. Viktigere, VEGF hasknown immunmodulerende effekter, spesielt decreasingdendritic cellemodning. Basere på disse hensynene, startet en fase I klinisk studie med ipilimumab pluss bevacizumab.Melanoma pasienter ble først behandlet i to kohorter, én behandlet med 10 mg /kg ipilimumab plus7.5 mg /kg bevacizumab og en annen med 10 mg /kg ipilimumabplus 15 mg /kg bevacizumab, med induksjon av ipilimumabevery 3 uker og ganger; 4 sykluser deretter hver 3 monthsmaintenance, og en vedlikeholds med Bevacizumab continuedevery 3 uker.

Av 22 pasienter som ble behandlet hittil clinicalactivity har blitt observert. CTLA-4 pluss VEGF-Ablockade kan ha effekter på både svulst immunitet andtumor blodkar. Randomisert fase II og III studier willbe nødvendig for å skjelne virkningen av tilsetningen av VEGF-Ablockade til CLTLA-4 blokade. Funksjoner av svulsten mikromiljøet kunne dominateat effektorfasen av anti-tumor T-cellerespons andlimit effekten av aktuelle immunterapier. Systematisk analysisof svulsten mikromiljøet kan identifisere en predictivebiomarker profil assosiert med klinisk respons, og markere også nye biologiske barrierer som må beovercome å optimalisere terapeutisk effekt av vaksiner andother immunterapi. En “ betent ” genuttrykk patternof svulsten mikromiljøet har vært forbundet withfavorable kliniske resultatet til flere vaksine plattformer inmelanoma. Ipilimumab kliniske responders vises også toshow en “ betent ” svulst genuttrykk profile.ATP konkurranse ALK hemmer

Derfor kan en inflammatorisk genekspresjon profil i metastaticmelanoma kan ha nytte som en prediktiv biomarkør forresponse til vaksiner og andre immunterapi. Postvaccination, økes CD8 transkripsjoner kombinert withdecreased melanom antigen transkripsjoner i svulsten apattern assosiert med klinisk nytte. En stor barrierto effektiv immunmediert svulst ødeleggelse er dårlig Tcell migrasjon og “ ikke-betent ” undergruppe av patients.Still, T-cellemigrering inn i tumorer synes å være necessarybut ikke tilstrekkelig for kliniske respons. Betent melanomascontaining CD8 ± T-celler har høyeste uttrykk ofimmune hemmende trasé inkludert IDO-indusert tryptofan katabolisme, PD-L1 engasjement av PD-1 på T-celler, ytre undertrykkelse av CD4 + CD25 + foxp3 + Tregsand T-celle anergi skyldes dårlig uttrykk for B7costimulatory ligander.