Aktivert Ras | Src Fremmer GTPase Activity
Det er sju sirtuins (SIRT1-SIRT7) med forskjellig subcellulære lokalisering og biologiske handlinger. Disse enzymer er kritisk avhengig av den grunnleggende ko-substrat NAD +, slik at de intracellulære sensorer av metabolsk miljø. Blant dem, er svært viktig for sin de? Effektivitet i mus Sirt7 induserer multisystemisk mitokondriell dysfunksjon, som er re? Ected av økt blodlaktatnivåer, redusert trening ytelse, og aldersrelatert hørselstap. Her rapporterer vi at SIRT7 er en dynamisk atom regulator av mitokondriefunksjon gjennom acetylering på GABPb1 funksjon.
For det første, for å identifisere mulige mål for Sirt7, valgte vi disse stammene viser de høyeste eller laveste Sirt7 uttrykk nivåer i hver data sett. Vi observerte en svært signifikant? Skrånende positiv korrelasjon mellom Sirt7 og MRP gener. SIRT7 er både nucleoli og ekstra nukleoli fraksjonene på sub-atomfraksjonering.
Neste, vi sammenlignet acetylering av immunopresipitert GABP 1-myc proteinet i menneske HEK293T celler overekspresjon atom sirtuins. Vi har identifisert? Ed tre acetylerte lysines (K69, K340 og K369) i GABP 1. Og mer, ble det sterke P300-indusert acetylering av GABP en falt av SIRT7.
Til slutt viser vi at SIRT7 -mediert deacetylering av GABPb1 bistår dannelsen kompleks med GABPa og transkripsjons aktivering av GABPa /GABPb tetramer.
for å oppsummere, utløsing av SIRT7 /GABP en regulatorisk akse kan tilby en måte for å forebygge og /eller behandle mitokondrie dysfunksjon hos pasienter med mitokondrielle sykdommer.
Aktivert RAS gener i menneske kreft ble funnet i 1982, dette funnet bli varme for sin rolle i kreftutvikling. Aktivert Ras-signalisering kan til slutt føre til kreft, for disse signalene resulterer i cellevekst og deling. En av de best karakterisert Ras effektorer er Raf kinase. Ras og Raf er nøkkelmediatorer i en av de store signaloverføringsveier som regulerer celleproliferasjon, Ras /Raf /MEK /ERK-reaksjonsveien.
For det første, Y32 er godt bevart i Ras GTPase-superfamilien, og har vært vist tidligere for å spille en viktig rolle i GTP hydrolyse og effektor bindende. Vi fant c-Src fosforylerer Ras på Tyr-rester.
Deretter fant vi ligand inngrep av reseptorer fremmer tyrosinfosforylering av Ras.
Disse resultater antyder at, Ras-Y32 tjener som et Src- avhengig keystone regulatoriske rester som modulerer Ras GTPase aktivitet og sikrer Ras GTPase syklus.
Her viser vi at Src binder seg til og fosforylerer GTP på en konservert Y32 rest innenfor bryteren jeg region in vitro og at in vivo, Ras -Y32 fosforylering markert reduserer bindingen til effektor Raf og øker binding til GTPase-aktiverende proteiner og hastigheten av GTP-hydrolyse. Resultater fra studien tyder på oss også bruk av p tyrosinkinasehemmere For det ville redusere Raf /MEK /ERK signalering.
