Familien finner svar på sjelden, genetisk glaukom

Da en far og hans to barn utviklet en rekke særegne symptomer, gikk leger, brasilianske forskere og NIH sammen for å finne en diagnose og vei til behandling.

L-R:Samuel, Stan, Rachel, Rulon, Eryn, Ammon, Adam, Lauren, Spencer. Bilder med tillatelse fra Gibson-familien.

Stan Gibson, bosatt i Oxford, Michigan, arvet en sjelden sykdom fra sin far, som fikk den fra sin far.

De hadde alle utviklet uvanlige symptomer gjennom hele livet, inkludert glaukom i barndommen, psoriasis-lignende hudutslett, kalsiumoppbygging i hele kroppen og leddgikt eller spontan seneruptur.

"Min bestefar og noen av farens søsken døde unge, og vi visste egentlig ikke hvorfor," husket Stan.

Han var den eneste av sine tre søsken som arvet den merkelige tilstanden. "Vi visste ikke for mye, men min kone og jeg tenkte at denne tilstanden bare måtte overføres til menn."

Han og kona hans, Eryn, mente også at basert på det familiære mønsteret for når tilstanden utviklet seg, var de fem sønnene deres fri for å ha sykdommen siden de ikke viste noen symptomer i tidlig barndom.

"Alle i Stans familie utviklet glaukom mellom 3 og 5 år," sa Eryn.

Det var ikke før deres da 3 år gamle datter, Rachel, begynte å gå rundt med øynene og hodet og klaget over smerte og lysfølsomhet, at alarmklokkene gikk i familien og de skyndte seg for å finne en lege som kunne være kunne gi dem flere svar.

Nylig flyttet til Michigan fra California, familien visste ikke hvor de skulle dra. Men heldigvis, etter mange operasjoner og uten hell, befant familien seg på C.S. Mott Children's Hospital og Kellogg Eye Center.

«Det føltes som å være en pasient X»

Alle operasjonene hadde gjort at Rachels øyne ble alvorlig skadet.

På et tidspunkt hadde Rachels iris, den fargede ringen rundt pupillen, faktisk sklidd ut av midten av øyet og gått inn i scleraen hennes, det hvite ytre laget av øyet.

"Hun så ut som hun hadde et kattøye siden regnbuehinnen hadde en så merkelig form," minnes Eryn.

Men snart begynte det blå i Rachels iris å komme opp gjennom scleraen, og de paniske foreldrene ble rådet til å gå til Kellogg Eye Center. Der, Brenda Bohnsack, M.D., Ph.D. klarte å rekonstruere Rachels øye og redde synet hennes fullstendig.

Rachel begynte å se Bohnsack regelmessig. Fordi familien var imponert over behandlingsnivået Rachel fikk, byttet Stan også til Kellogg Eye Center og begynte behandling med glaukomkirurg Sayoko Moroi, MD, Ph.D., og hornhinne- og refraktiv kirurg Shahzad Mian, MD. Han trengte en repetisjon hornhinnetransplantasjon som ble utført av Mian på grunn av det høye øyetrykket som ville få hornhinnen til å hovne opp og transplantasjonene svikte.

Det var ikke før Gibson-familiens da 13 år gamle sønn Adam tilfeldig proklamerte "Jeg kan ikke se noe" da de kom hjem fra en familietur at Bohnsack, Lev Prasov, MD, Ph.D., en oftalmolog genetikkspesialist, og Julia Richards, Ph.D., en glaukomgenetiker ved Kellogg Eye Center, ble mer interessert i familiens mystiske tilfelle av glaukom og satte ut for å prøve å lære mer om denne multisystem-genetiske sykdommen.

"Det føltes som å være en pasient X," sa Stan.

Ikke vanlig glaukom i barndommen

«Vi trodde Adam var i klartekst siden han var eldre enn 6; vi hadde sluttet å screene barna våre for glaukom,” sa Eryn. «Men en dag kom vi hjem og Adam ble i varebilen. Da vi spurte ham hva som var galt, sa han at han ikke kunne se noe. Han ble helt blind, bare sånn.»

Liker du podcaster? Legg til Michigan Medicine News Break på   iTunes , Google Podcast eller hvor som helst du hører på podcaster.

Bohnsack, nå en pediatrisk glaukomkirurg og leder for pediatrisk oftalmologi ved Lurie Children's Hospital, fikk Adam inn for en akuttoperasjon i løpet av timer. Øyetrykket hans var over 50, ifølge familien. Ifølge Prasov er et normalt øyetrykk mellom 10-21 mm Hg. Heldigvis reddet akuttoperasjonen det meste av Adams syn, selv om han ville leve med en liten mengde perifert synstap.

Den sterke familiehistorien og de særegne symptomene førte til at Kellogg Eye Center-glaukomgenetikteamet gravde dypere og så etter en genetisk årsak som forbinder symptomene som deles mellom Stan, Rachel og Adam. Til syvende og sist kom svaret fra genetisk analyse gjennom et samarbeid mellom Prasov og National Eye Institute of the National Institutes of Health (NIH), hvor han gjorde sitt kliniske stipendium.

Jobber med NIH

Det første trinnet for Kellogg Eye Center glaukom-teamet var å grundig intervjue familiemedlemmer og tegne en stamtavle. Gibson-familien tok til og med en tur til Utah for å få blod- og spyttprøver fra familiemedlemmer og sendte dem til forskerne. De fastslo at dette var en autosomal dominant tilstand, med 50 % risiko for å bli overført i familien.

I samarbeid med NIH sekvenserte Prasov og teamet hans alt proteinkodende DNA fra berørte og upåvirkede familiemedlemmer, en prosess som kalles heleksomesekvensering. Etter å ha søkt gjennom dataene fant de en overbevisende stavefeil i DDX58 gen som aldri har blitt observert før. Dette genet koder for et RNA-bindende protein involvert i immunsystemet.

Teamet oppdaget at Stan, Rachel og Adam alle delte denne mutante varianten, og dette var eureka-øyeblikket hvor alle de mystiske symptomene begynte å gi mening.

"Rachel var motstandsdyktig mot lys før vi dro til Kellogg Eye Center, men nå er det bare en forsinkelse i justeringen hennes fra lys til mørk. For Adam, selv om han ikke fortalte oss det først, hadde han hodepine fra en ung alder. Stan har i tillegg til blindheten også sensitiv hud, uvanlige flekker over hele kroppen og sener som lett rives, sa Eryn.

Kanskje et av de mest særegne symptomene av alle, Rachel, Adam og Stan hadde alle problemer med melketennene fordi de ikke mistet dem naturlig i den typiske alderen barn mister melketennene.

Stan måtte ta ut melketennene sine fordi de voksne tennene hans ble påvirket, og nå som 11-åring mister Rachel fortsatt melketenner. Adam hadde problemer med tennene, men også de andre beinene, og det var grunnen til at han begynte å gå til ortopedisk kirurg som 6-åring.

"Hvis det ikke var for Kellogg Eye Center, ville begge barna mine vært blinde." Eryn Gibson

Åtte år senere skulle Adam, nå 21 og turntrener, ha høyt blodtrykk og oppleve en halspulsåre. Heldigvis reddet nakkemusklene hans livet.

"Tennavvikene, så vel som halspulsåren, skyldes sannsynligvis forkalkningen i kroppen som pasienter med denne sykdommen kan ha," sa Prasov. "Med den genetiske testen kunne vi konkludere med at denne sykdommen var Singleton-Merten syndrom type II - en ekstremt sjelden, autosomal dominerende tilstand med bare 3 familier dokumentert i litteraturen."

Med sin kollektive ekspertise var teamet i stand til å karakterisere familiens symptomer bedre:glaukom med utbrudd av barn, spontan seneruptur, leddgikt og et psoriasis-lignende hudutslett. Glaukom og hudutslett var de mest fremtredende symptomene.

Det var ikke mange tilfeller i litteraturen å sammenligne familiens sykdomspresentasjon med, så Prasov, hvis forskning fokuserer på arvelige øyesykdommer, jobbet med kolleger ved National Institutes of Health og UM kliniker-forskere Johann Gudjonsson, MD, Ph.D. , en hudlege, og J. Michelle Kahlenberg, MD, Ph.D., en revmatolog, for dypere å fenotyper familien.

«Når vi leter etter nye gener, kan det ta mye tid. Når vi først kunne utføre sekvensering, kunne vi bevege oss mye raskere for å få en diagnose. Gibson-familien hadde en offisiell diagnose omtrent et år etter at vi utførte sekvenseringen.» sa Prasov.

Han legger til at arbeidet med genetikk kommer med visse utfordringer; leverandøren som stiller diagnosen ønsker å være helt sikker på at den genetiske endringen forårsaker sykdommen, siden den kan ha stor innvirkning på klinisk behandling.

Mer sikkerhet kom med identifiseringen av en annen familie over hele kloden i Belém, Brasil, som hadde et lignende merkelig sett med kliniske funn og den samme genetiske varianten i DDX58 . Ved å sammenligne notater blant alle de identifiserte familiene, var Prasov og teamet hans i stand til å gi en definitiv diagnose.

Men den siste biten i dette medisinske puslespillet krevde ekstra arbeid i laboratoriet.

Studien

I følge Prasov er det svært få familier med mutasjoner i DDX58 har en multisystemlidelse med forkalkning i kroppen, hudutslett og glaukom i barndommen.

Publisert i Journal of Medical Genetics , ledet Prasov et internasjonalt team, inkludert forskere og klinikere fra U-M, NIH, Brasil og Harvard, for å gi den første komplette molekylære og histologiske vurderingen av øye- og hudfunn ved Singleton-Merten syndrom type II. Sammen viste de definitivt at familiens mutasjon oppfører seg på samme måte som andre mutante proteiner i hvordan den setter i gang en inflammatorisk kaskade i kroppen i fravær av en definitiv RNA-utløser.

"På grunn av kommunikasjonen mellom disse legene, er mer av denne tilstanden nå bedre forstått," sa Eryn. «Nysgjerrigheten deres førte til svar, men hjalp oss også til å føle at vi endelig ble hørt og brydd oss ​​om. Endelig, etter generasjoner med ubesvarte spørsmål og enorme helseutfordringer, tok noen dette på alvor og hadde tilgang til ressursene for å finne svar om denne tilstanden.»

Siden hud er det mest tilgjengelige vevet for molekylær analyse, klarte Gudjonsson og teamet hans å skaffe prøver fra Stan og Adam for å sammenligne Stans genuttrykk med barna hans. Noe overraskende fant de at den inflammatoriske responsen kun var aktiv i affisert hud, og ikke i nabohud eller i blodet.

Studieteamet fant også at familien i Brasil hadde et mer alvorlig tilfelle av Singleton-Merten syndrom. Ved å samarbeide med brasilianske klinikere og forskerne var Prasov i stand til å sammenligne data og se om andre genetiske utløsere eller miljøpåvirkninger påvirker presentasjonen av sykdommen.

"Dette er noe jeg ønsker å utforske mer," sa han. "Rachel og Adam har ikke mange av systemeffektene av denne sykdommen, men de kan utvikle dem i fremtiden. Å forstå alle faktorene som kan fremprovosere mer alvorlig sykdom, kan hjelpe oss med å forhindre at denne utviklingen skjer.»

MER FRA MICHIGAN:Registrer deg for vårt ukentlige nyhetsbrev

Studien forsterker ideen om at genetiske utløsere eller miljøpåvirkninger kan påvirke presentasjonen av Singleton-Merten syndrom, ettersom forskerteamet fant at noen familiemedlemmer som bærer mutasjonen bare har det vanligste trekk ved glaukom i barndommen, mens andre har mer omfattende sykdomstrekk. som påvirker immunsystemet.

"Dette betyr at det kan være andre barn i verden med dette glaukomet som ikke har de andre egenskapene til sykdommen," sa Prasov. "Men de er i faresonen for å utvikle disse egenskapene senere i livet og lider av alvorlige helsekonsekvenser hvis leverandørene ikke vet å se etter alle disse symptomene."

Det finnes medisiner som Rinvoq, en medisin som Stan nå tar, som kan bidra til å roe immunsystemet og forstyrre nedstrømsveien forbundet med mer alvorlig sykdom. Ifølge Stan har medisinene hjulpet misfargingen hans til å løse seg.

"Jeg er så takknemlig for å vite hva denne tilstanden er. Å vite hvordan man behandler det ville være et mirakel, men du må begynne et sted, sa Stan. «Denne forskningen vil være til nytte for mine egne barn, men også deres barn når de starter egen familie. De vet hva de skal se etter.»

"Denne studien fremhever hvordan en genetisk diagnose kan ha stor innvirkning på klinisk praksis og pasientresultater," sa Prasov. "Å forstå denne sykdomspatogenesen er også viktig innen pleie og forskning på glaukom." Prasov leder nå en tverrfaglig klinikk der han samarbeider med pediatriske medisinske genetikere for å gi oftalmisk genetisk behandling for familier som Gibsons.

Det neste trinnet for U-M-forskerteamet er å generere en dyremodell for å bedre forstå sykdommen og forhåpentligvis finne en målrettet medikamentell behandling som kan ha færre bivirkninger. De planlegger også å studere rollen til DDX58 videre i øyet, siden det RNA-bindende proteinet kan registrere virusinfeksjoner som røde hunder og zika:virus som er kjent for å provosere glaukom. Håpet er at de kan finne en måte å blokkere denne reseptoren eller nedstrømssignaleringen på, og i sin tur hindre glaukom i å utvikle seg.

"Stan har et alvorlig tilfelle av Singleton-Merten, så mitt håp er at hvis forskere kan ta knekken på saken hans, kan de vite hvordan de skal behandle alle med tilstanden," sa Eryn. "Hvis det ikke var for Kellogg Eye Center, ville begge barna mine vært blinde. Jeg er bare mer enn ord takknemlig.»

Denne forskningen ble støttet av National Eye Institute (NEI K12 EY022299, NEI P30 EY07003, RBH, BG og BPB), National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the National Institutes of Health (R01-AR060802, P30-AR075043 og K01-AR072129), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AR069071), A. Alfred Taubman Medical Research Institute, Parfet Emerging Scholar Award og Roche Postdoctoral Fellowship.

Aviser sitert: "DDX58(RIG-I)-relatert sykdom er assosiert med vevsspesifikk interferonveiaktivering," Journal of Medical Genetics . DOI:10.1136/jmedgenet-2020-10744