Håpefulle New HIV antiretrovirale (ARV) medikamentelle behandlinger på Horizon

Over | Mer enn} to år tilbake, ble 4 nye antiretrovirale legemidler godkjent: To av disse ble det innført nye klasser av terapi, og to andre tilbudt nytt håp for allerede resistente virus. Disse ble lagt til tjue eksisterende ARV-medisiner og har gitt enda mer sterk kombinasjoner som gir mindre motstand og langsiktige toksisitet. På tross av disse potente, renere regimer, motstand og intoleranse er uunngåelig i noen tilfeller. Det er således et behov for både nye klasser av antiretrovirale og forbedring av eksisterende klasser. Det er mer enn 50 nye forbindelser i mange forskjellige faser av utvikling. Denne artikkelen vil fokusere på medisiner for tiden i fase II og III development.Integrase InhibitorsIntegrase Inhibitorer hindre aktiviteten til enzymet integrase, som er ansvarlig for viral innføring i DNA av CD4 + celle. En slik integrasehemmere Inhibitor er Elvitegravir, Gilead konkurrent til ISENTRESS (raltegravir, Merck). Imidlertid kan elvitegravir doseres en gang daglig i kombinasjon med en farmakokinetisk (PK) enhancer (dvs. ritonavir eller cobicistat). Elvitegravir er en del av Gilead er "Quad", en 4-i-1 coformulation av elvitegravir, GS-9350 (cobicistat) og emtricitabin /tenofovir (Truvada). Fase II-analyser så Quad diett møte primært endepunkt for non-inferiority i head-to-head studier versus Atripla (efavirenz /emtricitabin /tenofovir). Fase III-studier er i gang per april 2010, med "Quad" diett gå head-to-head mot REYATAZ (efavirenz og ritonavir-forsterket atazanavir) i behandling-naive individuals.Another integrasehemmere Inhibitor tiden i fase II-studier er S /GSK1349572 (Viiv, Shlongi), som viste en betydelig reduksjon av virusmengde i løpet av en ti dagers fase IIa dosering prøve selv i fravær av en PK enhancer. Resistensdata viste denne forbindelsen opprettholder aktiviteten til tross integrase kryssresistens, noe som ikke er sanne for elvitegravir. Fase IIb studiene er i gang, med fase III studier for å starte i slutten av 2010.Pharmacokinetic EnhancerRitonavir (Norvir) er den eneste "booster" godkjent av Food and Drug Administration som brukes til å øke nivåene av antiretrovirale midler, mest spesielt proteasehemmere. Mens boosting er indisert hos tidligere behandlede pasienter, bærer ritonavir bivirkninger som gjør det uutholdelig for pasienter, for eksempel gastrointestinale intoleranse og Lipidstigninger. Cobicistat (GS-9350) er en "pharmacoenhancer" som besitter ingen antiretroviral aktivitet. Det reiser legemiddelnivå gjennom hemming av cytokrom P4503A - den samme mekanismen som ritonavir. Fase II-studier som sammenligner cobicistat og ritonavir så sammenlignbare gevinster i CD4 + celletall og nedgang i virusmengde i sine respektive armer. Bivirkninger var like, om enn mindre vanlig, i cobicistat arm. Fase III-studier vil starte senere i år, sammenligner cobicistat versus ritonavir med en rekke kombinasjoner. Ett poeng til uro i cobicistat arm var en reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), gjennom en falsk økning i serumkreatinin. Heldigvis ikke dette skje via den samme veien som de fleste andre nefrotoksiske legemidler. Videre undersøkelser er garantert bedre å forstå mekanismen som denne occurs.Non-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTI) Foreløpig NNRTI foretrukket av Department of Health and Human Services er efavirenz. NNRTIs arbeid for å stoppe DNA-syntese av retrovirus gjennom strukturell endring av enzymet revers transkriptase. Når motstanden er et problem, er nesten alle NNRTIs gjengitt inaktive med unntak av etravirin ilpivirine (TMC-278, Tibotec), en andre generasjon NNRTI som viser antiretroviral aktivitet i nærvær av K103N mutasjon - signaturen efavirenz mutasjonen. Rilpivirin viste virologisk effekt sammenlignbar med efavirenz i uke førtiåtte (76,9% v. 80%) og vedvarende effekt ved uke nittiseks. Den hyppigst rapporterte moderate til alvorlige bivirkninger kanskje knyttet til å studere medisin (for eksempel kvalme, svimmelhet, unormale drømmer, utslett, søvnighet og svimmelhet) forekom mindre regelmessig med rilpivirin enn med efavirenz. Samlet sett viser rilpivirin effekten kan sammenlignes med efavirenz med en mindre forekomst av nevrologiske og psykiatriske effekter. Nåværende fase III studier er i gang for å gjenskape bioekvivalens i coformulation av riplivirine og emtricitabin /tenofovir. Hvis godkjent, vil rilpivirin benyttes som en del av en første-linje løpet av terapi - ikke som sin Tibotec motstykke, etravirin, som ikke er angitt som sådan. Andre NNRTI i fase II-utbyggingen omfatter GSK2248761 (Viiv) og RDEA806 (Ardea). Begge har antiretroviral aktivitet til tross for efavirenz resistance.CCR5 AntagonistsPresently, er maraviroc den eneste FDA-godkjente CCR5-antagonist tilgjengelig. Maraviroc blokkerer CCR5 coreceptor at HIV bruker til å binde og angi en human makrofag. Det fikk nylig indikasjon for behandling i naive individer og fungerer som et ekstra alternativ i nærvær av visse virusstammer når andre klasser er ikke et option.4 Vicriviroc (Merck /Schering-Plough) er en annen CCR5 inhibitor for tiden i fase II /III-studier . Det har imidlertid erfart hindringer. Den første fase II-studier ikke klarte å etablere en tilstrekkelig dose. I mai 2008 ble to fase III-studier (VICTOR-E3 og VICTOR E4) i tidligere behandlede pasienter igangsatt. Sent stadium kliniske studier ikke møtes primære effektmål og Merck besluttet å ikke søke godkjenning for stoffet hos behandlings opplevd. Imidlertid vil forsøk i behandlingsnaive individer fortsette. Som maraviroc, flere interaksjoner med andre antiretrovirale eksisterer og bivirkninger, for eksempel økt fare for luftveisinfeksjon, kan occur.Nucleoside Reverse (NRTI) NRTI anses ryggraden i antiretroviral behandling. I motsetning til sine NNRTI kolleger, NRTI strukturelt ligner forbindelser som brukes i viral DNA kjedeforlengelse, i utgangspunktet lure viruset til å innlemme disse analoger og avslutte den voksende kjeden. First-line kombinasjon (e) består vanligvis av lamivudin (Epivir) eller emtricitabin (Emtriva) og en ekstra nukleosid, som tenofovir eller abakavir (Ziagen). Mens regimer er ekstremt sterk, motstand mot lamivudin og emtricitabin skjer ganske ofte. Blant de andre nukleosider, multi-legemiddelresistens eller langsiktige morfologiske endringer garanterer behovet for nyere agents.Amdoxovir (DAPD, RFS Pharmaceuticals) er for tiden i fase II-studier. Selv om det viser aktivitet mot hoved lamivudin /emtricitabin mutasjon, M184V, amdoxovir må tas to ganger daglig. I tillegg kunne visuelle problemer oppstå, men etter seponering. Elvucitabine (ACH-126, Achillon) er virologisk tilsvarer lamivudin (3TC) i kombinasjon med efavirenz og tenofovir som førstelinjebehandling tatt for 96 uker. Men på grunn av den lille størrelsen på denne fase II studien, og den høye frafallsprosenten, elvucitabine lagged 3TC fra et statistisk synspunkt. Videre forskning er nødvendig for å se hvor elvucitabine passer i behandling. Som lamivudin og tenofovir, elvucitabine også ha anti-hepatitt B activity.Maturation InhibitorsMaturation hemmere, i senere faser av viral reproduksjon, forstyrre protease behandlingen av en nylig oversatt HIV polyproteinet forløper heter kneble. Dette molekylet inneholder et antall HIV-proteiner i et enkelt polypeptid, som deretter blir spaltet av et enzym, kalt protease, for å gjøre funksjons strukturelle proteiner. Men i motsetning til proteasehemmere, binder bevirimat til gag protein, ikke protease. To agenter for tiden i fase II-studier inkluderer Bevirimat (PA457, MPC-4326, Myriad) og Vivecon (MPC-9055). Selv om disse agenter tilbyr en ny mulighet, er mulig potensialet for kryssresistens mellom forrige proteasehemmer bruk. Derfor kan referansemotstanden testing være warranted.Monoclonal AntibodiesSimilar til CCR5-antagonister, disse forbindelser bruke monoklonalt - det vil si, alle identiske - antistoff, snarere enn et medikamentmolekyl, for å stoppe den CCR5 ko-reseptor. PRO140 (Progenics) er for tiden i fase II-studier og har vist lovende når det gjelder effektivitet og lengde på handling. Det administreres gjennom subkutan injeksjon, men kun krever dosering annenhver uke, som kan utgjøre et alternativ for pasienter hvor etterlevelse kan være et problem. PRO140 er generelt godt tolerert, med reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks hevelse, irritasjon og smerte) blir de store bivirkninger. I tillegg fase II studier av ibilazumab (TNX-355, Genetech) er planlagt å avslutte ved slutten 2010,12 til 17 Begge forbindelser har fått fast track-status av FDA, og kan tilby "berging" hos pasienter med en svært motstandsdyktig virus , mye som enfuvirtid (Fuzeon) gjorde i 2003.