Utvikling annonse | DNA Metylering og Alzheimer? Disease
Sist helg besøkte vi et sykehjem for eldre. De fleste av dem lider av Alzheimers sykdom (AD), som gjør dem til å glemme en masse ting, selv deres slektninger og venner. Som kjent, er Alzheimers sykdom en av nevrodegenerative sykdommer, som innebærer flere patologiske prosesser og påvirker anslagsvis 1 av 10 personer over 65 år Alzheimers er spådd å påvirke en i 85 mennesker globalt innen 2050.
Ifølge tidligere studier, mutasjoner i nøkkel AD gener har blitt identifisert til å føre til utvikling av AD, mens den eksakte årsaken til disse tilfellene er generelt ukjent. Nylig er jeg vist at endringer i epigenetiske prosesser GF 109203X er også involvert i patofysiologien av AD. Herav, en av flere epigenetiske markører endres i AD hjernen er 5-metylcytosin [5mC], som er involvert i mange viktige biologiske prosesser som genet imprinting, kromatinstruktur, og X-kromosom inaktivering. I tillegg 5mC også spiller viktige roller i aldring, celledifferensiering, neuronal utvikling, læring og hukommelse. Under utviklingen av AD, er lave nivåer av 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) som finnes i de fleste vev, inkludert lever, lunge, hjerte og, mens høye nivåer er i hjernen.
derfor økte nivåer av DNA modifikasjoner i hjernen kan være en biomarkør for AD og de relaterte DNA metylering hemmere kan være potensial vei for AD Therap
Lysin-spesi? c demetylase 1 (LSD1), er ansvarlig for oksidativt fjerne en eller to metylgrupper fra Lys4 av histon H3 (H3K4). Det har blitt rapportert at LSD1 nivåer er ofte økt i forskjellige kreftformer, inkludert prostata, ikke-småcellet lungekarsinom, og ER-negativ brystkreft. En rekke kreftdempere som har vist seg å bli brakt til taushet i kreft ved epigenetiske mekanismer kan teoretisk bli restartet ved LSD1 hemmere. Mekanismen for LSD1 handling er at anvendelse av molekylært oksygen som et ko-substrat og genererer hydrogenperoksyd og formaldehyd som biprodukter.
Tidligere arbeid har vist at den antidepressiv MAO-inhibitoren fenelzin er betydelig mer potent enn tranylcypromin som LSD1 inhibitor. I denne studien er en serie med fenelzin analoger informert av det generelle begrepet stammer fra tranylcypromin studier generert. HDAC inhibering har tidligere blitt rapportert å beskytte mot oksidativt stress i neuroner som utsettes for homocysteinsyre (HCA) behandling, som induserer glutationuttømming.
I sammendrag, dette arbeidet med å finne en potent og selektiv inhibitor LSD1, bizine, avledet fra MAO-hemmer fenelzin. Struktur-aktivitetsforhold demonstrere de vitale Nepicastat roller hydrazin funksjonalitet, det sekundære amid linkeren, og den andre arylgruppen i å oppnå potent LSD1 inhibering. En lovende retning er anvendelsen av LSD1 inhibering i neurobeskyttelse mot oksidativt stress. Bizine bør være en nyttig sonde i evalueringen av LSD1 sin demetylase aktivitet i fysiologiske og patofysiologiske forhold.