Discovery Fase | Validering av en Biomarker
Vi peker ut fordelene og fallgrubene forsøker å identifisere ikke-invasive blodbaserte biomarkører og presentere dagens tilnærminger til å løse relaterte hindringer. Til slutt, vi kritisk snakke om den nåværende statusen for transplantasjon biomarkør studie langs veien til klinisk anvendelse. Identifisering av klinisk relevante biomarkører Antallet biomarkør studier utført hittil med hensyn til sterk organtransplantasjon overstiger 15 000, men mengden av resulterende USA Måltider og Drug Administration godkjent biomarkør-baserte diagnostiske tester i transplantasjon står på to, en spesielt å være et funksjonelt immun analysen pluss den andre en ikke-invasiv test basert på blod genekspresjon for å forutsi fravær av akutt allograft-forkastelse snart etter hjertetransplantasjon. Unødvendig å si, banen fra funn og validering av en biomarkør i den akademiske laboratoriet til sin godkjennelse for klinikken er forferdelige. Godt tenkt ut validering og prospektive forundersøkelser er pålagt å flytte biomarkører metode mot FDA søknad, godkjenning og klinisk implementering. De første viktige tiltak i biomarkør forbedring vil være oppdagelsen fase sammen med valideringsfasen. I discovery fasen, vanligvis high-throughput teknologier på flere molekylære plattformer og påfølgende biostatistiske analyser gjenkjenne en opprinnelig biomarkør panel, som normalt består av en rekke av hundrevis av kandidater. Plattformene og molekylære taktikk gjort bruk av i denne fase, for eksempel DNA, RNA, miRNA mikromatriser eller antigen-baserte proto-matriser, vanligvis skape betydelige mengder data. disse metodene har i det siste blitt anmeldt av oss i detalj. Obligatorisk informasjon deponering i det offentlige rom, for eksempel i genuttrykket Omnibus, gjør stadig bruk av offentlig ute data for biomarkører fasen og bruk av nye pasientprøver for valideringen fase. Pathway og nettverksanalyser for integrasjon av eksperimentell informasjon i biologiske og cellulære sammenhenger, og ved å studere cellulære crosstalk og molekylære interaksjoner, kan patologiske trasé bli langt bedre belyst. Inne i nær fremtid, data innhentet av neste generasjons sekvensering, kopiere mengde variasjon analyser og SNP arrays vil trolig bli lagt til. Funnet Fasen etterfølges av en eller mest regelmessig, to eller tre validerings faser for å øke sensitivitet og spesifisitet. Den første valideringsfasen analyserer innledende biomarkør panel i uavhengige utvalg, major til et raffinert sett vanligvis består av 50 til hundre kandidater. Meta-analyser øke sensitivitet og spesifisitet av den første kandidaten sett, integrere endelige resultatene fra ulike, ofte offentlig tilbys datasett. Horisontale innfallsvinkler undersøke nøyaktig den samme molekylære plattformen i forskjellige organer, og vertikale meta- analyser involverer integrasjon mellom forskjellige plattformer, som i proteogenomic forskning. Fordelene med metaanalyser er forbedret utvalgsstørrelser og redusert eksperimentell operere, noe som gjør det mulig å øke spesifisitet og sensitivitet på den første biomarkør. For eksempel ble en antatt gen-basert fingeravtrykk i perifert blod for nyretransplantasjon toleranse identifisert anvende denne strategien. Informasjon fra statistisk evaluering av mikromatriser og prediktiv analyse av microarray prosedyrer identifisert en innledende biomarkør sett, som da var cross-validert i uavhengige utvalg og videreutviklet i eksempeldata fra forskjellige microarray plattformer Pj34 344458-15-7. Når det er sagt, sammenlignbar av informasjon fra ulike laboratorier må sikres og ulike laboratorieprosedyrer, inter-senter variasjoner og utvalg ytelse på ulike dager og når utført av forskjellige personer må korrigeres for. For dette målet, hadde microarray gode håndtak studier er igangsatt. Disse besto av to faser som mål å levere høy kvalitet administrere verktøy, utvikle informasjonsevaluerings forslag og vurdere begrensningene og mulighetene i flere prediktive biomarkør modeller. Som et resultat ble utbredt praksis for utvikling og validering av microarray-baserte Klassifiserings modeller definert og forslag til verdensomspennende genekspresjonsanalyse etablert. En tredje fasen er under måte, med fokus på neste generasjons sekvensering tilnærminger. Umiddelbart etter den første validering og raffinement, må bio- markør panelet for å gjennomgå potensiell validering innenfor klinisk setting å etablere buy Nepicastat sensitivitet, spesifisitet og negative og god prediktiv verdi for klinisk anvendelse. De organisatoriske utfordringer og bekostning av å gjennomføre prospektive observasjons eller intervensjons forskning på biomarkører reflekteres av det faktum at, så langt, har bare noen forskning nådd denne statusen i biomarkør forbedring prosedyren. Forbedrede antall pasienter og prøver må undersøkes for en lengre periode, ofte for en hvilken som helst minst 2 år forut for klinisk relevante konklusjoner kan bli gjort.
