Cellen motilitet og metastatisk potensiale være en følge av påvirkning av HDAC6
cellemotilitet og metastatisk potensiale være en følge av påvirkning av HDAC6 på mikrotubuli formasjonen. Ivacaftor tillater utvikling og vekst av maligniteter ved å tillate dem å overleve selv ennå i fravær av tilstrekkelig forankring til ekstracellulære matriks. En av de aller første store funn i isoform selektivitet var i bruk og utvikling av Tubacin. Denne hjulpet i å belyse den annen handling av HDAC6 på tubulin, men viste dårlig narkotika egenskaper.
Nylig har en stor prestasjon i HDAC6 selektivitet ble oppnådd ved Alan Kozikowskis team, ledet av homologi modellering i mangel på HDAC6 krystallstrukturer bundet til hemmere. Den påfølgende bly, Tubastatin A, avslører for mye tusen ganger høyere selektivitet for 57 brett over HDAC8, HDAC6 løpet HDAC1 og minst 2000 fold over alle andre isoformen. Det ble oppnådd uten at det går aktivitet, og i realiteten Tubastatin An er sterkere enn Saha ved å hemme HDAC6. Dette er en viktig observasjon som kunne beskrive den sterke selektivitet for HDAC6 funnet i de kunstige makrosykliske hydroxymate ingredienser opprettet nylig av Auzzas et al., At 9 er virkelig en føre sak.
Arbeidet i Pflum laboratorium for å slå C 3 posisjon på Saha med små alkaner avslørt HDAC6 preferanse; riktignok med 1000 gangers tap i aksjon. Den HDAC6 kresen inhibitor ACY 1215, i kombinasjonsstudier med klinisk autorisert proteasominhibitor bortezomib, blir undersøkt for behandling av myelomatose. Disse selektive inhibitorer har vist lovende, som HDAC6 er vel kjent for å være overuttrykt i en rekke kreftformer og dens kompknockdown ikke svekker vanlige funksjoner, forutsi mangler viktige kliniske bivirkninger. HDAC8 har en økt ekspresjon konto i glatt muskelvev og er blitt foreslått for å regulere strømmen av glatte muskelceller for å utføre sammentrekninger.
HDAC8 blir uttrykt forskjellig og relatert til ulike kreftformer. Tidlige studier av inhibitorer selektiv for HDAC8 involvert korte og linkerless hydroxamates. Uthevet i Figur 10 er HDAC hemming profiler av to kurs av spennende HDAC 8 kresen elementer som har blitt rapportert i løpet av året. HDAC8 er oftest den minste hemmende isoform innenfor klasse I. Det er spesielt svarer til HDACi basert på den hyppigste ZBG, den hydroksamat. De highthroughput testing forsøk fra James Bradner og Stuart Schrieber har generert biblioteker av smallmolecule HDACis, som nylig leverte en ny linker motiv som viser selektivitet for HDAC8. Novartis rapportert to bly HDACi med en aminoketon enhet som en unik ZBG.
