Den praktiske redundans av nært beslektede isoforms
De stoffene viser selektivitet for HDAC8 generelt gjennom diskusjon med acetat permisjon tunnel av HDAC8. Det vil bli spennende å finne ut farmakologisk screening av disse forbindelsene, lovet av forfatterne som nærmer seg i den neste posten. Fordi det er blitt vist at selektiv inhibering av HDAC8 induserer apoptose i T-cellekreftformer, inkludert leukemi, men har liten antiproliferativ aktivitet mot celler som produseres fra faste tumorer, kan den kliniske nytten av HDAC8 isoform selektivitet være av god bruk skjønt begrenset.
Denne observasjonen indikerer en viktig sammenheng mellom kreft slags HDACi selektivitet og isoform selektivitet, som hadde blitt anbefalt for akutt myelogen leukemi. Ikke desto mindre, bio-kjemisk forståelse av HDAC8 isoformen er mye dypere enn de fleste, med fordelene ved effektiv rekke svært selektive materialer og utvilsomt den mest strukturell informasjon. Jakten på isoform bestemt /selektive HDACis er av enorm betydning, spesielt for unike HDAC isoformer inkludert HDAC6 og HDAC8; Det kan imidlertid ikke være tilstrekkelig til å håndtere alle de problemene som har beleirede HDACis innenfor klinikken.
I tillegg er praktisk redundans av nært beslektede isoformer som HDAC3, HDAC2 og HDAC1, kan oppveie eventuell gevinst avledet fra selektiv hemming av et medlem av slike beslektede HDAC isoformer. Systemisk hemming av ethvert individ isoformen er fortsatt en mulig helserisiko, og etterlater et behov for selektiv levering til ønsket sted, mens du velger for en eller flere HDAC isoform mål vil trolig spille en viktig rolle i veien for å redusere utenfor mål toksisitet. Hjertetoksisitet er absolutt en av de viktigste bivirkninger /problemer å unngå utviklingen av HDACi inne klinikkene.
Forstå de molekylære enheter som kan bli rammet av HDACis å produsere dette utenfor mål effekten kan være en alternativ metode for å bedre sikkerheten for denne klassen legemidler. Nylig har Novartis gjort undersøkelser for å style non karidiotoksisk hydroksamat basert HDACis. Begynnelsen LAQ824, en av de sterkeste HDACis in vitro, ble en SAR gjennomført med målet å bevare evnen samtidig redusere sin hERG takknemlighet.
Opprettelsen av denne indeksen tidlig i sin design og in vitro karakterisering tillatt syntese av to ingredienser som realiserer ensifret nanomolar IC50 Trametinib aktivitet og lav hERG slektskap med ICSI verdier mer enn 6000, noe som gir en sikkerhetsmargin for i vivo og kliniske studier. Bruke relatert in vivo vurdering Shultz et al. har beskrevet syntesen av isoindolin basert HDACis.
