Rollen til PD0325901 i MEK1 /2, kinase inhibitor, sammensatte libraries

INTRODUCTIONVarious mutasjoner er i hovedsak årsaken kreft eller svulst vekst. En god del av veier er studert så langt, for å forstå mekanismen for kreft vekst og proliferasjon. Blant disse banene det viktigste er Ras oppsto og til nedstrøms Raf-MEK1 /MEK2-ERK1 /ERK2. Stimulering av ERK1 /2 resulterer i aktivering av forskjellige substrater ved fosforylering i cellekjernen eller i cytoplasma og dette fører til slutt til de multiple responser i cellen. Slik at denne veien er viktig i cellevekst, differensiering og proliferasjon, så vel som celledød [1]. Det en god del av inhibitorer er tilstede i de sammensatte bibliotekene som fungerer som MAP kinase inhibitor. PD0325901 er en av disse hemmere som kan målrette denne viktige veien på MEK1 /2 trinn. Forskjellige humane xenoimplantater modeller har blitt analysert for å finne effekten av PD0325901; det ble bevist så sterk anti-kreft compound.Discovery av CI-1040 var forut for PD0325901 under utformingen av ulike forbindelser som kan målrette MEK under MAP kinase veien. CI-1040 har effektivt krysset kliniske studier fase I, men dessverre var det ikke i stand til å passere gjennom fase II-studier. PD0325901 er en CI-1040 analoge og det har vist seg som en sterk MEK-inhibitor. Det er rapportert at denne inhibitor er 500 ganger mer kraftig enn CI-1040. Det er en ikke-konkurrerende inhibitor som det ikke påvirket av nærvær av ATP (adenosin trifosfat) et naturlig substrat av MEK [2]. I løpet av in-vivo-betingelser når et 1 uM konsentrasjon av denne forbindelse ble anvendt den fosforylerte form av MEK (MKK1) ble hemmet. I noen av forsøkene ble det lagt merke til at denne inhibitor kan også hemme den ikke-fosforylerte MKK1 sterkere, noe som viser sin effekt i ERK1 /2-hemming. Epidermal vekstfaktor EGF eller aktiverer ERK1 /2. Denne virkningsmekanisme ble fullstendig undertrykket på grunn av PD0325901 [3] .En annen proteinkinase kjent som MKK5 er relatert til MKK1 en annen kinase. Den ERK5 aktivering kan også være målrettet ved hjelp MKK5 hemmere som ERK er substrat for MKK5 og presentere nedstrøms til denne MKK5. PD0325901 kunne ikke inhibere MKK5 når en samme konsentrasjon ble anvendt ved hvilken ERK1 /2 hemmes effektivt. Derfor var de ikke i stand til å inhibere aktiviteten av ERK5 stimulert med EGF. Denne aktiviteten ble analysert ved hjelp av gelelektroforese og ved å legge merke mobilitet av aktive proteiner. Men når en 2 uM konsentrasjon av denne forbindelsen ble anvendt ble det lagt merke til at ERK5 fosforylering ble inhibert signifikant [3] .Papillary thyroideakarsinom eller PTC er som det mest vidt funnet krefttype som påvirker skjoldbruskkjertelen. I tilfelle av PTC, er det to typer av mutasjoner finnes hovedsakelig, omleiringen av PTC /RET og for det andre BRAF genmutasjon. Blant et stort antall mutasjon fører til, er en av de mest vanlige den finnes på 1799 posisjon hvor Adenin er erstattet med Tymin. Denne posisjonen er den 15 ekson, og denne dempede gen koder for glutaminsyre i stedet for valin. Denne omdannelse er representert som V600E i B-Raf proteinet og er til stede på 600 kodon nummer. Denne glutaminsyre utfører en lignende funksjon i BRAF aktivering som fosfatgruppen gjør på grunn av sin negative ladning [4]. De fusjonerte eller kimære onkogener er årsaken til RET /PTC omorganisering. H4 genet er også smeltet sammen med kinase genet og disse sammensmeltede gener kalles som RET /PTC1 [5]. RET /PTC2 og RET /PTC4 er også til stede. PD0325901 ble funnet som meget effektive ved inhibering av disse muterte gener og kan også brukes sammen med andre apoptose inhibitors.CONCLUSIONIn en mutter skall, ble PD0325901 funnet som selektive for MEK1 /2 under forbindelsen bibliotek screening. Ulike cellebaserte eksperimenter har også bevist sin effektivitet mot ERK5 fosforylering.