Foretinib hemmer både Met og VEGFR på en balansert manner

INTRODUCTIONThe rolle mesechymal-epitel overgang (Met) tyrosin kinase i ulike kreftformer har vært diskutert i tidligere innlegg. Kort fortalt er Met en av de mest feilregulert trasé i kreft hos mennesker. Pasienter med konstitutivt aktiv Met pleier av har aggressive kreftformer som er resistente mot kjemoterapi og derfor bære dårlig prognoses.A forrige innlegg diskutert flere Met-hemmere som for tiden er i utvikling som kjemoterapeutika. Et slikt medikament er Foretinib, som er en inhibitor av både Met og vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor (VEGFR). Foretinib ble identifisert ved high-throughput screening og rasjonelt utviklet for å virke både som en proliferasjonsinhibitor (Met) og en angiogenese-inhibitor (VEGFR) for å teste hypotesen om at antitumoraktivitet kan bli kombinert i et enkelt middel. Resultater fra en fase I sti evaluere effekt og sikkerhet av foretinib i avanserte solide tumorer ble publisert i 2010.PHASE jeg STUDYA totalt 40 pasienter ble inkludert i studien som hadde enten metastatisk eller nonresectable solide svulster av forskjellige typer. Pasientene ble delt i åtte kullene behandlet med foretinib i mengder på 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,6, 2,4, 3,6 og 4,5 mg /kg i fem påfølgende dager av hver 14days.The pasientene gjennomgikk en doseeskalerings ordningen som dosen ble fordoblet til den første legemiddelrelaterte grad 2 toksisitet ble observert. Deretter doser ble økt med 50% fram ble observert den første forekomsten av grad 3 toksisitet. Men 4,5 mg /kg var den høyeste dosen administreres. Når den maksimale tolererte dose ble bestemt, ble flere pasienter behandlet ved den dosen for å bekrefte safety.Thirty-tre pasienter var i stand til å fortsette behandlingen etter den første behandlingen. To pasienter utviklet hjernemetastaser, ytterligere fire pasienter avviklet på grunn av progressiv sykdom, og en pasient falt ut av studien på grunn av en negativ event.Dose-avhengige toksisitet var i 50% av pasientene som fikk den høyeste dosen, som demonstrerte forhøyede nivåer av aspartataminotransferase (ASAT) og lipase. Toksisitet på 3,6 mg /kg ble tolerert med bare en pasient av 14 som demonstrerer en ugunstig effekt. De vanligste bivirkningen ved denne dosen var grad 1 eller 2 hypertensjon og karakteren 1 eller 2 proteinuri. Trøtthet og noen reversible kognitiv dysfunksjon ble observert med langtidseksponering. Derfor 3,6 mg /kg ble utpekt som den maksimale toler dose.Pharmacokinetic data viste at foretinib har en lang halveringstid hos mennesker, tilnærmet 40 timer. Plasmakonsentrasjoner etter en 9-dagers-off periode var svært lav, og i hovedsak de samme som starten på en 14-dagers syklus, noe som tyder på at etterforskningen av en lavere dose gis oftere i løpet av en behandlingssyklus kan være berettiget. I den utvidede kohort på 3,6 mg var /kg /d, den gjennomsnittlige dosen som pasientene faktisk fikk 240 mg. Derfor er den anbefalte dosen av foretinib for bruk i fase II-studier 240 mg.Serial tumor biopsier ble samlet inn fra tre pasienter, hver med ulike krefttyper og behandlet i forskjellige doser. Immunhistokjemi av biopsier viste minimale endringer i total Met etter behandling med foretinib. Imidlertid Met tyrosinkinase-aktivitet, som målt ved fosforylering status og nedstrøms signaliseringsmolekyler, ble redusert i tumorer i alle tre pasienter. Videre ble nedsatt cellulær proliferasjon og apoptose ble øket etter behandling. Men alle tre o f disse pasienter viste mindre responser (stabil sykdom) til foretinib.Overall, tre klare, partielle responser (7,5%) ble observert, to i pasienter med papillær nyrekarsinom og en i en pasient med medullær thyroid karsinom. Tjueto flere pasienter hadde stabil sykdom (55%), som representerer en mindre response.SUMMARYThese resultatene var fra første gang-i-menneske, fase I doseeskaleringsprøveversjon av oral foretinib. Rettssaken viste at foretinib eksponering produserer klinisk aktivitet i humane tumorer, som dokumentert av tre partielle responser og 22 tilfeller av sykdommen stabilization.Foretinib hemmer både Met og VEGFR på en balansert måte. Derfor er resultatene av denne studie underbygger hypotesen om at antitumoraktivitet kan kombineres i et enkelt middel ved å hemme både tumor proliferasjon (Met) og angiogenese (VEGFR2). Den kliniske aktiviteten i denne fasen jeg prøve støtter planene om å undersøke alternativ schedules.An tilleggsstudie med daglig dosering av foretinib er gjennomført, men resultatene er ennå ikke publisert. Fase II-studier med avbrutte skjema brukt i denne studien har også blitt gjennomført i papillær nyrekreft og ildfaste magekreft. Fase II-studier med den daglige timeplanen er i gang i flere krefttyper, inkludert leverkreft og lungekreft cancer.REFERENCES van Heeckeren WJ, Ortiz J, Cooney MM, et al. (2007) Hypertension, proteinuri, og antagonisme av vaskulær endotelial vekstfaktor signale: klinisk toksisitet, terapeutisk mål, eller ny biomarkør? J Clin Oncol 25: 2993-5. Eder JP, Shapiro GI, Appleman LJ, et al. (2010) En fase I studie av Foretinib, en Multi-målrettet hemmer av c-Met og vaskulær endotel vekstfaktor reseptor 2. Clin Cancer Res 1 juli 2010 16; 3507RELATED POSTSMet hemmere: Målrettet behandling for flere cancersTwo tyrosinkinasehemmere er de første legemidler for å bli godkjent for behandling av medullær skjoldbrusk cancerRelated til fase I sporet av Foretinib i metastatisk solide tumorer Utvikling av Vandetanib å behandle ikke-småcellet lungekreft INNLEDNING Flere tidligere innlegg har diskutert lungekreft, som fortsatt er den ledende årsak til kreft dødsfall i USA. Til tross for dens utbredelse, lungekreft, ... Met Inhibitors: Målrettet terapi for flere kreftformer INNLEDNING Mesenchymale-epitelial overgang (Met) tyrosin-kinase er reseptoren for hepatocytt vekstfaktor (HGF), som normalt er aktiv i sårheling, lever regenerering, og embryoniske ... en multitargeted tyrosin-kinase-inhibitor er en potent hemmer angiogenese i flere krefttyper. INNLEDNING Angiogenese, prosessen med vaskularisering av tumorer, er en viktig bidragsyter til progresjon av mange kreftformer. Spesielt leverkreft, nyrecellekreft, og ...