LAQ824 er rettet mot regulatorer av cellesyklus og growth

INTRODUCTIONHDAC hemmere har stort potensial til å ødelegge kreft og kreftceller. LAQ824 er en av HDAC-inhibitorer som forskjellige dyre xenografter hadde avbildet rollen til denne forbindelse under forskjellige eksperimenter. Virkningsmekanismen er lik som i andre slike inhibitorer. Den LAQ824 arrestere veksten av cellen ved cellesyklus arrest eller indusere apoptose. KJEMISKE EGENSKAPER AV LAQ824Like andre forskjellige forbindelser LAQ824 er et syntetisk kjemisk og derivat av hydroksamsyre og kjemisk er det også kjent som kanelsyre [1]. Den lave konsentrasjonen av LAQ824 er effektive selv nanomolare konsentrasjoner [2]. Som belinostat den LAQ824 er også i klinisk evaluering og er for tiden i klinisk fase I. LAQ824 rettet H3 (histon) og påvirker det acetylering prosessen effektivt. Det er også involvert i nedbrytning av visse proteiner som spesifikt cyklinavhengig kinase 2 som er forbundet med den høye ekspresjon av varmesjokkprotein (HSP 72), som beviser LAQ824 effekt på HSP90 chaperon funksjoner. Denne forbindelsen påvirker også CRAF protein [2]. Acetylering av HSP90 antas å være årsaken til visse konformasjonsendringer derved hemmer dets riktige funksjon [2] .ROLE AV LAQ824 MED CRAHMV-I og A2058 cancercellelinjene ble utsatt for CRA som er 13-cis-retinsyre, det er rapporterte at det var ingen effekt på disse cellelinjer. Men når kombinasjonen av CRA og LAQ824 ble anvendt opp til 98% effekt ble lagt merke til for å inhibere cellelinjer vekst. Vanligvis HDACs hemmere virker på kreft Lyddemper gener som fører til døden av cellen for eksempel entinostat og pyroxamide målet spesiell tumorsuppressorgener. Retinsyrereseptor β (RARβ) epigenetisk undertrykkelse er hjemfalt av disse hemmere. Genet ekspresjon av RARβ er redusert på grunn av den høye metylering av gener spesielt ved promoter region og acetylering av histoner. LAQ824 har evnen til å reversere RARβ2 epigenetisk lyddemping. Ved den gitte mekanismen det reaktivert følsomheten av retinoid [4] .LAQ824: AN apoptose INDUCERLike andre apoptose-inhibitorer LAQ824 enten merket G2-fasen av cellesyklusen eller stimulert apoptose i kreftcellelinjer (HMV-I og A2058 melanomcellelinjer). Men graden av apoptose-induksjon var variabel i forskjellige cellelinjer. Den grunnleggende virkningsmekanismen er funnet å være produksjonen av frie radikaler for eksempel peroksyder og oksygenioner i disse melanomcellelinjer. I HMV-I kreftcellelinjer i SM22 uttrykket ble også lagt merke til på grunn av induksjon av LAQ824. Den tumorcelledød ble observert som følge av den dødelige effekten av både LAQ824 og CRA [4]. Effekten av LAQ824 isnot bare begrenset til tumorceller, men også til normale celler som de ble lagt merke som arrestert i G2-M-fase, ble disse resultatene analysert ved flow-cytometri. Men en forbedret nivå av sub-G1was også observert hos kreft ell linjer [3]. Resultatene viste at effekten av LAQ824 er på tumor eller cancercellelinjer, men ikke så mye i normale cellelinjer. De LAQ824 effekter både av H3 og H4 ved deres forbedret acetylering [3] .LAQ824: ACTION PÅ P21GENEAmong ulike gener i cellesyklus er regulert av p21-genet. LAQ824 forbedrer genetisk ekspresjon av p21 [1] [5]. Visse substrat som Rb er hypofosforylerte av den høye gen ekspresjon av p21. Rb tjener som substrat for kinase (cyklin-avhengig kinase). Derfor høy ekspresjon av genetisk p21 er forbundet med hemmet aktiviteten til kinasen. Den hypofosforylering av Rb resulterer i cellesyklus-stans ved G1 fase. Hele mekanismen viser den indirekte av LAQ824 i ferd med å apoptosis.CONCLUSIONIn Sammendrag LAQ824 initiere apoptose ved å arrestere cellesyklus og retter seg også noen andre regulatorer av cellesyklus og vekst. LAQ824 produserer frie radikaler i cellemiljøet. Det er spesifikt for tumorceller. Den LAQ824 er for tiden i kliniske studier og lovende i fremtiden mot kreft. REFERENCES1. Catley L, Weisberg E et al. NVP-LAQ824 er en potent roman histondeacetylase inhibitor med betydelig aktivitet mot myelomatose. Blood 2003 1 oktober; 102 (7): 2615 til 22,2. Bono JSD, Kristeleit R, et al. Fase I farmakokinetiske og farmakodynamiske Study of LAQ824, en hydroksamat histondeacetylase Inhibitor med en Heat Shock Protein-90 Hemmende profil, hos pasienter med avanserte solide tumorer. Clin Cancer Res 2008 15 oktober; 14: 6663,3. Atadja P, L Gao, et al. Selektiv Vekst Hemming av kreftceller ved en roman histondeacetylase Sperre, NVP-LAQ824. Cancer Res 2004 15 januar; 64: 689,4. Kato Y, Salumbides BC, et al. Antitumoreffekt av det histone deacetylase inhibitor LAQ824 i kombinasjon med 13-cis-retinsyre i human ondartet melanoma. Mol Cancer Ther 2007 Jan; 6 (1): 70 til 81,5. Atadja P, Hsu M, et al. Molekylær og cellulær grunnlaget for den anti-proliferative virkningene av HDAC hemmer LAQ824. Novartis Funnet Symp 2004; 259: 249-66; diskusjon 266-8, 285-8.Related Innlegg: JNJ-26481585 - et sammensatt med bredspektret EFFECTSITF2357 (GIVINOSTAT) - en potent apoptose indus