TLR9- klynge av differensiering 289
Toll-like receptor 9 (TLR9) ofte kjent som CD289 (klynge av differensiering 289), er et medlem av Toll-like receptor familie som gjenkjenner patogen-forbundet molekylær mønster. TLR9 ble først klonet og identifisert som en reseptor for unmethylated CpG-DNA, så vel som for bakteriell DNA. Det er viktig ikke bare for pro-inflammatorisk cytokin-produksjon og andre inflammatoriske responser, men det spiller også en rolle i induksjon av T-hjelper 1 (Th1) ervervet immunrespons og på proliferasjonen av B-celler. I likhet med alle andre medlemmer av TLR-familien, er TLR9 består av et ekstracellulært domene som inneholder flere leucine-rich gjentar (LRRs), en transmembranregion, og en cytoplasmatisk hale som inneholder de bevarte, TIR domene. Den TLR9-sekvensen koder for et 1032 en en proteininneholdende 27 N-terminale LRRs med en beregnet molekylvekt på 116 kDa. Genet for TLR9 er kartlagt til menneskelig kromosom 3p21.3. TLR9 er mest nært knyttet til TLR7 og TLR8 med 36% og 35% totalt aminosyre-sekvensidentitet, henholdsvis, og således sammen med TLR7 og TLR8 utgjør en ny underfamilie av TLR'ene. In vivo, er TLR9 mRNA uttrykkes i milt, lymfeknuter, benmarg, og PBLs. (1) Spesielt er TLR9 mRNA uttrykkes på høyeste nivå i B-celler og dendrittiske celler (DC). In vitro, blir TLR9 moderat oppregulert ved autocrine IFN-γ, IL-1SS, IL-6, IL-10 og TNF-α i PMA-differensierte THP-1-celler. TLR9 mRNA ekspresjon i THP-1-celler er upåvirket av eksponering overfor både Gram-positive og Gram-negative bakterier. Ex vivo, TLR9 ekspresjon i monocytter og spesielt i granulocytter er nedregulert i respons til Gram-negative bakterier. (2, 3) TLR9 ser også ut til å være lokalisert internt, kanskje i lysosomic eller endocytiske avdelinger der det vil mer sannsynlig støter PAMPs inkludert unmethylated DNA.TLR9 uttrykkes primært på antigenpresenterende celler så som B-celler og DC. I human DC, er TLR9 begrenset til en undergruppe av DC, plasmacytoid DC, som er ansvarlig for produksjon av høye nivåer av type I IFN (IFNalpha). TLR9 gjenkjenner syntetiske CpG oligonukleotider og unmethylated CpG motiver i bakteriell og viral DNA. Fagocytter endocytose mikroorganismer og lyse dem i phagolysosomes, hvor deres DNA frigjøres og antagelig samhandler med TLR9, initiere en inflammatorisk respons som resulterer i rask utskillelse av store mengder IFNα og produksjon av inflammatoriske cytokiner. (4) To signalveier av TLR9 er tenkte å indusere inflammatoriske cytokin uttrykk: den MyD88-TRAF6-IRF5 sti og MyD88-TRAF6-TAK1-MAPK /IKK-AP-1 /NF-kB veien. Ytterligere TLR9 indusere IFNα ekspresjon ved å aktivere IRF7 via TNF-reseptor-assosiert faktor 3. cytosoliske TIR domene av TLR9 rekrutterer adaptermolekylet MyD88 og andre signaliseringsmolekyler som IRAK-4, og TRAF6 som kreves for signaler komplekset. De transkripsjonsfaktorer slik som IRF-1, IRF-5, og IRF-7 er også rekruttert til kompliserte og aktivert. Komplekset i sin tur aktiverer andre signalkaskader som fører til aktivering av NF-kB og AP-1. Disse aktiverte transkripsjonsfaktorer induserer forskjellige immunitetsrelaterte gener (5) .TLR9 signalisering er nylig implisert i patogenesen av autoimmunitet, særlig i systemisk lupus erythematosus (SLE). TLR9 kan undertrykke patologi autoimmunitet i visse tilfeller, men det kan også fungere som en utløser og et senter for en feedback loop av autoimmunity.Reference: 1. Chuang, T.H. & R.J. Ulevitch (2000) Eur. Cytokin nettv. 11: 372. 2. Zarember, K.A. & P.J. Godowski (2002), J. Immunol. 168: 554. 3. Hornung, V. et al. (2002), J. Immunol. 168: 4531. 4. Cynthia A. Leifer The Journal of Immunology, 2004, 173: 1179 til 1183,5. Yutaro Kumagai doi: 10.1016 /j.addr.2007.12.004 Artikkel i pressen 2008.
